肾脏替代治疗应何时开始？

前言

肾脏替代治疗的使用必须根据最近的两项随机对照试验（RCTs）的提示进行调整。在一项绝大多数患者接受RRT的研究中，早期治疗可提高生存率，然而，在一项仅有一小部分患者需要RRT的研究中，“等待和观望”的方式似乎更可取；然而，即使在这种情况下，那些需要晚期治疗的患者通常会更糟。

对于“不太严重的”急性肾损伤（AKI）患者，被判定为不需要RRT，其结局一般较好。然而，不太严重的AKI仍可能与危重症患者的发病率和死亡率存在因果关系。免疫功能、液体平衡和药物清除对肾功能障碍的影响可能导致多种并发症发生、延长住院时间和增加死亡风险。从重症到“不太严重”疾病管理的演变对于我们来说都是熟悉的。非ST段抬高型心肌梗死和“癌前病变综合征”的出现，是诸如冠状动脉疾病和癌症等疾病随着其流行病学和病理学进展，而涉及到疾病规律名称演变的两个例子。我们同样应当期待从急性肾衰竭到AKI，最终到急性肾脏疾病的演变。

早期RRT的益处和危害

Box1显示了RRT的潜在益处和危害。因此早期启动RRT可能带来某些好处，但也会造成某些危害。虽然几乎没有关于液体清除效果的RCTs，但已明确液体过负荷对存在或不存在AKI的重症患者的预后有不良影响。早期通过RRT超滤可获得足够的液体清除，即便是在利尿剂治疗和限制液体入量不能奏效时。此外，液体清除本身也可能促使肾功能的恢复，因为有研究表明中心静脉压（CVP）增加在肾损伤的进展中起着重要的作用。相反，RRT相关并发症（血流动力学不稳定、感染）可能会对肾功能的恢复产生不利影响。

我们如何定义RRT的时机？

在这一领域的早期临床研究中，“晚期”即所谓的RRT“延迟”启动，经常被定义为存在“危及生命的指征” 时，也被称为“绝对适应症”或“经典适应症”。改善全球肾脏病预后（KDIGO）实践指南，提出危及生命的指征如下：高钾血症、酸血症、肺水肿和尿毒症并发症。然而，没有绝对地阐明RRT启动明确的、标准化的阈值。而且，大多数指南强调避免这些并发症的重要性，而不是在其发生后试图逆转。

很多合并AKI的危重症患者肾功能进行性恶化，他们没有进展为这些“绝对适应症”。不幸的是，“早期”策略的定义比晚期启动还要模糊。一些研究选择生化标准，如血尿素氮（BUN）和血清肌酐，作为早期启动标准，而其他一些研究依据AKI发生的时间或AKI的临床分期予以定义，例如使用危险、损伤、衰竭、肾功能丧失、终末期肾病（RIFLE）或急性肾损伤工作组（AKIN）标准。在最近的一篇关于RRT时机的系统回顾中，Wierstra和其同事们进行了荟萃分析，包括最近的RCTs。他们的系统回顾包含涉及9项高质量级别研究（7项RCTs和2项观察性研究）的荟萃分析，作者们予以的定义显示，就存活率而言，早期启动与晚期启动相比无显著差异（随机效应 OR 0.665，95%CI 0.384—1.153，P=0.146）。然而，观察到高的统计学异质性（I2=72.5%），使得做出任何明确的结论变得更加困难。此外，我们也应该考虑到临床异质性也是很高的，因为在纳入的研究中存在各种不同的RRT时机的定义。因此，即使包括新的RCTs，也很难评估荟萃分析，除非或直到标准化的临床协议得以实现。

AKIKI试验

肾损伤启动人工肾治疗（AKIKI）研究于2013年9月至2016年1月在法国31个ICU进行。在这项研究中，共纳入620例严重AKI（KDIGO 3期）患者，入选患者接受机械通气和（或）血管活性药物（肾上腺素或去甲肾上腺素）治疗。患者被随机分至“RRT早期治疗组”或“RRT晚期治疗组”，619例患者进行了分析。主要的排除标准为入院即存在需要进行透析的危及生命的指征：严重的高钾血症、代谢性酸中毒、肺水肿或BUN＞112mg/dl。早期治疗组，纳入后立即进行RRT治疗。晚期治疗组，如果出现上述排除标准中的异常情况之一或少尿＞72小时，才启动RRT治疗。若两组患者自主排尿≥500ml/24h，则考虑终止RRT治疗。若不使用利尿剂自主排尿≥1000ml/24h或使用利尿剂的情况下尿量≥2000ml，则高度推荐终止RRT治疗。

就60天的整体生存率而言，观察两组无显著差异，主要结果为：早期治疗组60天死亡率为48.5%（150/311），晚期治疗组为49.7%（153/308）。重要的是，晚期治疗组49%（151/311）的患者未接受RRT治疗。仅分析那些接受RRT治疗的患者，早期治疗组60天死亡率为48.5%，晚期治疗组为61.8%。那些从未接受RRT治疗的患者死亡率最低（37.1%），其基线值与其他组相比，序贯器官衰竭评分（SOFA）显示（P＜0.0001），其病情严重程度较低。另外，早期治疗组更易出现导管相关性血流感染（10%[31/311] VS. 5%[16/308]，P=0.03）和低磷血症（22%[69/311] VS.15%[46/308]，P=0.03）。晚期治疗组患者接受充足的利尿剂而无需RRT治疗，肾功能恢复可能比早期治疗组更早（P＜0.001）。

ELAIN试验

近来，另一项重要的RCT研究为急性肾损伤危重病患者早期与晚期开始RRT（ELAIN）

试验，为2013年8月至2015年7月于德国进行的单中心研究，试验结果几乎与AKIKI试验结果同时发表。入选标准为KDIGO 2期且血浆中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）＞150 ng/ml 18-90岁的患者，此外至少符合下列一项：严重脓毒症、大剂量的儿茶酚胺类药物、液体过负荷、或非肾脏SOFA评分＞2。

诊断为KDIGO 2期的早期组患者在满足入选标准后8 h内启动RRT。晚期组患者待进展到KDIGO 3期或符合任意一项绝对适应证[BUN＞100mg/dl，重度高钾血症（K＞6mEq/l）），重度高镁血症（Mg＞8 mEq/l），尿量＜200ml/12h，器官水肿对袢利尿剂抵抗]后12 h内接受RRT。肾功能恢复被定义为自主排尿＞400ml/24h或应用利尿剂情况下尿量2100ml/24h，和肌酐清除率恢复（＞20ml/min）。若肾功能有所恢复，即终止RRT。

在ELAIN试验中，231例患者随机分组，符合入选标准者则进行相应的处理及分析。所有接受RRT的患者采用连续性静—静脉血液滤过的方法，并应用枸橼酸抗凝，晚期组90.8%（108/119）的患者最终接受了RRT。与晚期组比较，早期组可显著降低其90天死亡率（39.3%[44/112] VS. 54.7%[65/119]，P=0.03）。与晚期组比较，更多的早期组患者在90天后恢复了肾功能（53.6%[60/112] VS.38.7%[46/119]，P=0.02）。RRT持续的时间早期治疗组也短于晚期治疗组（9天VS.25天，P=0.04）。选择的血浆促炎介质水平，如白介素（IL）—6和IL—8，在早期治疗组也是减低的。尽管IL—6、IL—8变化的临床意义是不确定的，但这些分子被发现与生存率和肾功能恢复有关，而不受RRT强度（在近期定量试验检测的范围内）的影响。

AKIKI和ELAIN的局限性

考虑到这两项试验结果，如果按照AKIKI的结果，所有严重AKI患者是否应采取“等待和观望”的态度？或者，按照ELAIN的结果，是否应早期启动RRT？在我们做决定之前，在归纳实践中患者的结果前，我们应该注意几点。第一，AKIKI研究最初的RRT模式为间歇RRT（IRRT），两组接受RRT的患者超过50%为此种治疗模式。再者，仅有30%的患者采用了连续RRT（CRRT），作为唯一的方法。鉴于AKIKI入选的85%的患者接受了血管活性药物（例如，血流动力学不稳定），我们期待绝大多数患者采用CRRT，作为KDIGO各期和其他指南的治疗模式。因此，早期启动RRT的潜在益处被其潜在危害（Box 1）所抵消。第二，试验的post—hoc分析显示，随机分至晚期组、从未接受RRT的患者，其60天死亡率最低（37.1%[56/151]），接受晚期RRT的患者死亡率最高（61.8%[97/157]）。早期组患者死亡率置于二者之间（48.5%[150/311]）。因此，早期组包括那些从未接受过RRT的患者，这些患者被随机分配到晚期组（图1）。另一方面，对那些最终接受RRT的晚期组患者，RRT的启动可能太迟了。换句话说，采用早期启动策略存在不必要的治疗风险，同时，采用“等待和观望”策略又可能造成有害的延迟。

显然，ELAIN试验也存在一些局限性。第一，大多数患者为心脏术后病人，因此样本的普遍性可能受到限制。第二个普遍性的威胁是，为单中心研究设计。ELAIN有趣的方面是，研究人员使用了一种生物标志物（血浆 NGAL）排除了低风险患者。这种丰富的研究方法在AKI的临床试验中是应提倡的。但是，这一标志物相当新颖，世界上很少有肾脏病学专家或危重病学专家能够掌握这种方法。

两项研究的比较

AKIKI和ELAIN两项研究均为RCTs，无法观测的和无法测量的混杂因素小，构成了潜在偏倚。但是，我们应该考虑在随机试验中，“相互作用”或“效应修正”现象。患者的严重程度可能会改变RRT启动时机对临床结果的影响。当我们比较这两项试验时，似乎每一项都包括不同严重程度和疾病进程的患者。图1是一个概念模型，用来理解每项试验患者的选择。在图中，ELAIN试验早期治疗组包括一些典型患者（显示为白色）和一些重症患者（显示为条形图），但显然排除了出现紧急指征的患者（显示为深灰）。晚期治疗组包括一些肾功能自行恢复的患者（显示为浅灰），和处于被入选和符合“晚期RRT”标准之间时间窗、进展为紧急指征的一些患者。在AKIKI早期治疗组，我们排除了那些早期恢复的患者，以及那些在入选前发生紧急指征的患者。事实上，正如文章增刊显示，更多的患者（n=663）因出现紧急指征被排除在外，而未被随机分组（n=620）。不足为奇的是，剩下的患者在达到晚期启动RRT标准（危及生命的指征）之前，病情不太严重，并且可能已经自发地恢复了肾功能。

RCTs的未来

截止至2016年9月，两项更大的RCTs正在进行中（STARRT-AKI：NCT02568722和IDEAL-ICU：NCT01682590）。然而，除了入选标准和效应修正需解决外，任何新的RCTs或新的荟萃分析将继续受到限制，因为他们有能力得出明确的结论，并将改变临床实践。考虑到AKIKI和ELAIN这两项RCTs结果，我们可以得出结论：我们不应该在患者不需要RRT时即开始早期RRT，我们也不应该在患者需要它时而延迟RRT（图2）。因此，决定谁最终需要或不需要RRT成为了关键性的问题。能够预测AKI患者在几天之内是否需要RRT的工具或生物标志物将非常有帮助。使用这样的工具，我们能更精确地判断需要RRT的患者，为他们提供更精密的RRT，以及进行更详实的试验。

RRT的最佳时机：从以“以时间为中心”到“以患者为中心”方式的转变

AKI分期、KDIGO准则的标准化将有助于AKI未来的研究。最近提出的“AKI清单”也将对AKI的诊断有所帮助。但是，即使全球标准对预测患者是否需要RRT也是有局限性的。例如，依据KDIGO标准，AKI患者血清肌酐达到4.0mg/dl将被划分为“3期”，而是否他们的基线血肌酐水平为3.7或1.0mg/dl。显然，这些患者即使存在相似的“肾功能损害”，AKI的严重程度也不会相同。他们肾功能恢复的潜力有可能相差悬殊。

是时候从“以时间为中心”向“以患者为中心”的方式转变了。像NGAL生物标志物可能发挥一定作用，但这种指示剂的临床效用尚未确定。风险预测模型，如CCF（Cleveland Clinic Foudation Score）评分或肾绞痛指数（the Renal Angina Index），可能对某些人群是有用的，但尚未得到广泛的验证。动态参数，如呋塞米负荷试验同样也可以有效预测未来是否需要RRT。Koyner和他的同事们发现，静脉注射呋塞米（1.0-1.5mg/kg）2小时后尿量可显著预测RRT的可能性，这种可预测性显著优于其他任何新的生物标志物，包括血浆NGAL。但是，虽然他们的研究结果值得关注，但其结果仍需外部验证。最终，最佳的预测模型可能是一些ICU参数的组合（如，累积的和最近的液体平衡、近期的尿量、疾病的严重程度），与生物标志物和/或呋塞米负荷试验。

结论

尽管最近有AKIKI、ELAIN RCTs结果，我们还不能提供关于RRT启动时机的明确答案。此外，由于此类研究所面临的困难，一旦目前正在进行的RCTs结果变得可用，我们可能不再需要去确定RRT的时机了。就目前而言，如果每一位临床实践的人群RRT的比例较低（≤50%），那么采取“等待和观望”的方式可能最好，但如果此类人群更有可能接受RRT（＞70%），那么早期开始RRT可能就很有意义了。无论是生物标志物、临床积分，还是两者，作为精确预测RRT的工具都是绝对必要的。

---