孕前糖尿病围孕期咨询和评估及降糖药应用

摘要：孕前糖尿病占所有妊娠合并糖尿病的5%~10%，妊娠前咨询内容包括了解血糖水平、评估慢性并发症及合并症以确定合适的妊娠时机。资料表明，相对比较安全的孕期口服降糖药是格列本脲和二甲双胍，目前仍推荐孕期使用胰岛素控制血糖。

关键词：妊娠期糖尿病,口服降糖药,胰岛素治疗

随着我国二胎政策的全面放开及实施，高龄、肥胖等高危孕产妇比例增加，导致糖尿病合并妊娠的发生率进一步增加。然而，我国孕前糖尿病的诊断与治疗并不乐观，70%以上患者血糖没得到理想控制。正是基于这一现状，2014年我国妊娠合并糖尿病诊治指南提出：应加强早孕期对孕前糖尿病的筛查。强调有糖尿病高危因素的孕妇首次产检应进行空腹血糖筛查，以检出孕前漏诊的糖尿病，及早诊断和治疗。但在确诊前的数周，未被诊断的糖尿病即有可能对胚胎造成不良影响。因此，应从孕前开始进行相应管理。目前，糖尿病妇女在孕前能进行孕前咨询的比例尚不得而知，笔者所在医院近年统计显示不到15%。国外有资料显示低于25%，其中，2型糖尿病（T2DM）在孕前接受咨询的比例更低[1]。因此，计划妊娠的妇女加强孕前糖尿病的孕前咨询及处理刻不容缓。在所有妊娠合并糖尿病患者中，5%~10%为孕前糖尿病，而孕前糖尿病中30%为1型糖尿病（T1DM），70%为T2DM。

1    孕前糖尿病咨询

1.1孕前咨询对象    所有计划妊娠的糖尿病、糖耐量受损（IGT）、空腹血糖受损（IFG）患者应进行孕前咨询；还有一部分是经产妇，前次妊娠有妊娠期糖尿病（GDM），尤其是两次分娩时间间隔5年以上，又有再生育的需求，对于这部分群体最好都能在再次妊娠前进行内分泌科及产科咨询。

1.2孕前咨询的必要性    有证据表明，如能在孕前就进行糖尿病病情控制，对于减少不良妊娠结局的发生具有积极作用[2]。尤其是对于孕前血糖控制不理想状态下的妊娠，无论是血糖过高还是存在糖尿病相关慢性并发症，都可能对母婴造成不良影响；况且，我国现状是孕前糖尿患者群数量巨大，而且多数病情没有得到很好控制。另一方面，这些病情没有得到理想控制的妇女一旦妊娠，也可能会加重糖尿病的病情，造成各种急慢性并发症的发生和发展。同时过高的血糖对早期胚胎有不同程度的毒性作用，增加胎儿畸形和胎儿异常发育的发生，同时也增加胚胎丢失的风险。一项纳入933例单胎妊娠T1DM孕妇的前瞻性研究结果显示，围孕期糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.9%时，胎儿发生严重不良结局的风险显著增加，HbA1c≥10.4%时风险增加4倍以上（RR 4.7,95%CI 2.5~8.1）[3]。孕前和孕期血糖及HbA1c水平越高，不良妊娠结局的发生率也越高，这些不良妊娠结局包括胎儿畸形、大于胎龄儿、巨大儿、死胎、死产、新生儿死亡、剖宫产等。孕前血糖如没有得到理想控制，孕期子痫前期及早产的发生率也大大增加。另外，孕前糖尿病患者子代BMI更高，更容易出现代谢紊乱，T1DM孕妇的子代更容易出现糖尿病前期［IFG和（或）IGT］，伴随胰岛素敏感性降低、胰岛素分泌功能缺陷。胎儿期暴露于高血糖宫内环境时，在青少年时期肥胖、IGT或T2DM的风险较正常糖代谢者增加近6倍[2]。

1.3孕前咨询的目的和内容    总体目的是提供糖尿病与妊娠相关信息、建议与支持，降低母婴不良妊娠结局的发生风险，帮助糖尿病患者顺利妊娠与分娩。具体有以下几点。

1.3.1避孕及妊娠时机    在准备妊娠前采取安全的避孕措施，把血糖控制到理想水平再妊娠。

1.3.2病情控制要求    在不发生低血糖的前提下尽量使HbA1c控制接近正常水平。建议每天自测血糖4~7次，使餐前血糖低于6.0 mmol/L，餐后2h血糖低于8.0 mmol/L。HbA1c控制在7%以下再准备妊娠[1]。若血糖控制不满意，停用口服降糖药，采用胰岛素注射。注意低血糖的表现及处理方法。在T1DM中发生低血糖的风险较大，特别在血糖及HbA1c接近正常或已经控制正常的患者中更易发生。若有糖尿病慢性并发症则应请相关专科医生评估后决定能否妊娠。

1.3.3调整生活方式    进食低生糖指数的食物，尽量使体重接近正常，每天中等量的体力活动，戒烟、酒。孕前3个月开始补充叶酸3~5 mg/d以减少神经管缺陷的发生。

1.3.4合并高血压及高血脂    肥胖者较易合并慢性高血压，孕前应停用血管紧张素转换酶抑制剂（ACE-I）、血管紧张素受体拮抗剂、他汀类降脂药及利尿药，可改用甲基多巴及拉贝洛尔降压，尽量把血压控制在理想范围再考虑妊娠[1]。

1.3.5了解有无糖尿病相关并发症    对于病程比较长的患者，计划或明确妊娠时应行眼科检查，T2DM合并妊娠患者糖尿病视网膜病变发生率可达14%，而T1DM合并妊娠患者更是高达34%~72%[4]。若患有糖尿病视网膜病变，应咨询眼科医生，评价导致视网膜病变进展的危险因素，有适应证者采取激光治疗，并密切随访眼底直至产后1年。最重要的仍然是孕前、孕期良好控制血糖。

妊娠可造成轻度糖尿病肾病患者暂时性肾功能减退，并可造成严重肾功能不全患者肾功能永久性损害。因此，对计划妊娠的妇女也应评估肾脏功能及病情。若有蛋白尿或者肾小球滤过率下降则应请肾内科医生评估肾损害。对于病情较重者应建议暂缓妊娠。评估糖尿病肾病主要参考血肌酐水平及蛋白尿情况，如果血肌酐小于124 μmol/L（正常值上限的1.5倍），24h尿蛋白定量小于1 g，且血压正常，则多数能够耐受妊娠；若血肌酐超过176 μmol/L（正常值上限的2倍），或者24h尿蛋白超过3 g，或伴有高血压及其他心血管并发症，则不宜妊娠。否则不但会引起孕期严重高血压、胎儿生长受限及肾功能进一步损害，胎儿畸形的风险也大大增加[5]。

病程长或者血糖控制不理想者仍应了解有无微血管病变，有无蛋白尿，这有利于在妊娠后与子痫前期及已经存在的肾功能异常进行区别。评估心脏功能，必要时到心内科就诊，若潜在心血管疾病未被发现和处理，妊娠可增加患者死亡风险，故应在孕前检查及处理。糖尿病神经病变增加妊娠期间糖尿病的管理难度，因此，也应在妊娠前进行相关专业评估。尽量使血压控制在130/80 mmHg以内[1]。孕前调整降压药，使用对胎儿影响较小的药物，停用降脂药等。

1.3.6明确糖尿病及肥胖对妊娠的影响    如流产风险评估、胎儿畸形及死产风险、新生儿死亡风险及巨大儿风险等。对母体主要评估子痫前期、早产及剖宫产风险。因此，孕前也要尽量把体重控制在标准范围之内。

1.3.7孕期产检要求教育    告知患者一旦妊娠应如何进行产前检查，尤其是孕期血糖控制的要求。孕早、中期分别进行胎儿畸形检测，在孕12~14周及孕20~24周分别进行超声检查了解有无胎儿结构畸形。接受专业的营养医生建议，根据每个个体孕前体重指数制定孕期体重增重计划，把体重控制在合理的范围内对于减少多种妊娠并发症的发生有重要意义。

1.3.8糖尿病孕前管理团队要求    最好多学科合作管理，包括营养科、内分泌科、产科医生及糖尿病科护士。有慢性并发症时最好有肾脏科、神经内科等专业医生参与，而且尽量在一个单位解决。

2.降糖药的使用

国内外指南都建议糖尿病患者在计划妊娠时应先把血糖控制在理想范围。通常T1DM患者在计划妊娠时已经使用胰岛素治疗，T2DM患者可能单纯采用饮食或生活方式的调整即可把血糖控制在理想范围，部分患者在加用口服降糖药后也可以把血糖控制好。早孕期使用口服降糖药对妊娠的安全性尚未完全阐明，单独依靠口服降糖药通常较难把餐后高血糖控制满意。因此，多数指南也还是建议妊娠后改用胰岛素治疗。但毕竟口服降糖药与胰岛素相比在孕期使用有较大的便利性，更易被患者接受，也无需太多的使用指导。随着对口服降糖药在妊娠期使用的数据积累，在不远的将来，部分口服降糖药有望成为妊娠期控制血糖的重要药物。但具体的使用方法还须进一步探索。

2.1口服降糖药在孕期的使用    常用的口服降糖药有磺脲类、双胍类、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂、美格列脲及肽类似物等。

双胍类中以二甲双胍为代表，FDA列为B类药，主要用于降低T2DM的血糖，但FDA并未批准在孕期使用。其作用机制主要是可以降低外周组织对胰岛素的抵抗，抑制肝脏糖异生，减少肝内糖原分解，促进肌肉组织中葡萄糖的利用，可以通过胎盘但不刺激胎儿胰腺分泌胰岛素，因而理论上讲不增加新生儿低血糖风险，同时可降低血中三酰甘油水平。二甲双胍在孕期使用可能会对胎儿产生副反应。目前有关二甲双胍在孕期使用的资料较多，结论仍不统一，但支持其在孕期使用是安全的证据更多一些。临床上多用于治疗多囊卵巢综合征（PCOS）时改善胰岛素抵抗，有利于提高妊娠率。大量PCOS患者在受孕前接受二甲双胍治疗，甚至在妊娠后的很长一段时间都继续使用，没有观察到对子代有不良影响。因而，临床上用二甲双胍控制妊娠期高血糖也逐渐增多，包括使用于孕前T2DM及GDM患者的血糖控制都有较好的效果。RCT研究表明，与胰岛素相比，二甲双胍并不增加特殊并发症的发生，甚至还会降低新生儿严重低血糖的发生率，且对孕期体重增加影响较小，患者的可接受性更大。但这一研究的患者孕周为20~34周。丹麦的一项研究表明，二甲双胍增加子痫前期的风险，也升高围产儿死亡率。相反，一项来自南非的回顾性研究发现，用二甲双胍并不提高围产儿死亡率。新近也有研究显示，T2DM或PCOS患者从孕前开始使用二甲双胍并不增加胎儿先天畸形的风险。同时也有资料表明，与胰岛素治疗组相比，二甲双胍治疗组妊娠预后无明显差别，而且孕期体重增加过多的比例较胰岛素治疗组更少一些，发生大于胎龄儿及巨大儿的风险也更小；尽管早产发生率在二甲双胍治疗组稍高一些，但与胰岛素治疗组之间差异无统计学意义；新生儿高胆红素血症及需要光疗患者的比例也是二甲双胍治疗组更低一些，但差异亦无统计学意义。产后2年对子代的随访发现，皮下脂肪增多，内脏脂肪减少，提示对子代胰岛素敏感性的提高有益。二甲双胍在孕期作为控制血糖的药物在剂量上也要求个体化，可以依据血糖变化进行调整剂量，可以使用的安全范围为500~2500 mg/d。可以单独使用，也可以在胰岛素治疗的基础上加用，后者主要用于胰岛素使用量较大、肥胖的孕妇。尽管在孕早期使用没有发现对胎儿有何副反应，但从安全角度考虑仍建议孕3个月以后使用更安全。哺乳期使用时，乳汁中药物浓度是血液中的0.28%，在哺乳期使用是安全的[6-9]。

磺脲类药物可以增加胰岛素分泌的同时，也具有增加外周组织对胰岛素的敏感性、减少肝脏对胰岛素的代谢清除的作用。第二代磺脲类药物尽管分子质量不大，但98%都与蛋白结合，故不能穿过胎盘，治疗剂量时脐血中仍测不出药物的存在。代表药物有格列本脲。有研究比较404例患者使用格列本脲与胰岛素的作用，发现用格列本脲患者血糖达到理想控制比例为82%，而胰岛素治疗时为88%，低血糖发生率两组分别为20%和70%。两组之间母体子痫前期、剖宫产、体重增加、新生儿低血糖、巨大儿及先天畸形等发生率差异无统计学意义，因而认为格列本脲可以较好地替代胰岛素治疗妊娠期糖尿病的高血糖[10]。格列本脲的剂量为2.5~20 mg/d。在孕期使用未发现明显副反应。以往的RCT并没发现格列本脲与胰岛素治疗相比在巨大儿及大于胎龄儿的发生率方面有何区别，能降低空腹血糖2.4 mmol/L，使HbA1c下降1%~2%[11-14]。

α-葡糖苷酶抑制剂代表药物是阿卡波糖，在可以阻止小肠对葡萄糖的吸收同时，也可阻止碳水化合物在小肠中的分解。目前在妊娠期使用此药的经验较少，临床上多与其他口服降糖药或胰岛素联用。

噻唑烷二酮类代表药物是罗格列酮和吡格列酮，主要是通过增加胰岛素敏感性起作用，同时具有降低脂质的利用作用。目前在孕期使用此类药物的经验也较少，可通过胎盘，故可能会对心血管系统产生不良影响。

美格列脲主要是促进胰岛素的分泌，在妊娠期使用的经验较少，同样肽类似物在妊娠期使用的经验也较少。

总之，目前各种口服降糖药都有或多或少的孕期使用资料，但结论仍没能完全统一。以上口服降糖药中，目前在孕期使用比较认可的是二甲双胍和格列本脲。在没有得到FDA许可的情况下，目前建议临床主要用于轻中程度的高血糖，尤其是对于没有条件使用胰岛素的孕妇可以在知情同意的情况下使用[15]。

2.2糖尿病合并妊娠时胰岛素的使用    多数T1DM孕前都使用过胰岛素治疗。因此，妊娠后可以延续孕前使用方案即可，若血糖控制满意，可以不必调整。但多数T1DM妊娠后胰岛素的用量会随着孕龄的增加而加大，具体的增加量可以根据血糖监测结果进行调整。对于T2DM患者，孕前可能只是通过饮食及运动治疗即把血糖控制在理想状态，部分患者可能是通过各种口服降糖药控制血糖，对于这类患者，可以参照上述孕期口服降糖药物的使用原则继续使用，也可改用胰岛素进行血糖控制，或者妊娠后血糖控制不满意的情况下可以加用胰岛素进一步控制血糖。使用胰岛素的剂量也需通过血糖监测进行摸索。胰岛素的使用方法需明确3个问题，即：什么时间用胰岛素？用什么胰岛素？用多大剂量的胰岛素？这3个问题对任何类型的糖尿病合并妊娠的患者都适用。

首先是什么时间用胰岛素，主要依据胰岛素的代谢动力学及药效动力学决定。速效胰岛素可以在餐前15 min使用，短效胰岛素可以在餐前半小时使用，两者主要解决当餐餐后高血糖，中效胰岛素餐前使用可以解决第二餐餐后高血糖，长效胰岛素类似物主要是解决全天的过高水平的血糖。其次是用什么胰岛素的问题，可以依据血糖高低时间及患者的生活习惯决定什么时间用什么胰岛素。至于用多大剂量胰岛素的问题主要取决于病情的轻重，如血糖水平、BMI、孕龄大小，还与个人情绪、睡眠及运动量有关。使用剂量个体差异较大，多从小剂量开始，依据血糖监测结果逐渐调整到血糖达到理想控制，用量通常是0.1~1.0U/（kg·d）。

速效胰岛素类似物近年在临床上使用较多，以其起效快、血糖控制稳定为突出特点。赖脯胰岛素及门冬胰岛素在孕期使用是安全的，FDA把这两种药物列为B级药物，较人胰岛素能更好地控制餐后血糖。由于具备独特的药效动力学特点，起效时间在15 min左右，因此可以在进餐前、进餐时甚至在进餐结束后使用，明显增加了患者的依从性。尽管速效胰岛素控制血糖的效果不比普通正规胰岛素差，且副反应更少，但仍缺乏明确改善胎儿预后的资料。因此，不建议已通过短效胰岛素控制好的GDM患者改用速效胰岛素类似物。

孕期不推荐用长效胰岛素，推荐孕期首选中效胰岛素作为基础胰岛素。但长效胰岛素类似物——地特胰岛素与中效胰岛素在胎儿预后方面无显著差异，且地特胰岛素能够更好地控制餐后及夜间血糖，使用地特胰岛素全天的血糖波动幅度较小，2012年FDA将地特胰岛素归为B类药物，但因缺乏更多对胎儿益处的报告，因此对于用中效胰岛素控制满意的GDM患者无需改用地特胰岛素。尽管大多数的胰岛素类似物在妊娠期使用是安全的，并为母体血糖控制带来益处，但在应用胰岛素类似物时仍然要权衡其良好的血糖控制效果及对胎儿不确定的影响之间的利弊。