脓毒症前沿进展：诊断、复苏及抗生素应用（2）

复苏的启动及目标

 传统做法是评估脓毒症病人氧输送（DO2）与氧消耗（VO2）的关系，并努力将患者置于非氧输送依赖性氧耗的曲线平直部分。然而，由于其测量的复杂性，以及当应用非匹配的测量方法时无法找出依赖于氧输送的氧消耗，因此这种方法已经被摒弃。一种使氧输送最大化的替代方法被提出，但是这经常导致在治疗脓毒症患者的过程中应用了过多的液体和正性肌力药物，因此这种方法也被废弃了。

目前复苏的目标更多地集中于平均动脉压、中心静脉血氧饱和度（ScvO2）以及乳酸这些可以作为组织灌注是否充分的替代指标上。平均动脉压作为组织灌注压的指标而被应用。维持足够的动脉压力对于器官血流分配是很重要的，一些诸如内脏的器官对于动脉压力的降低非常敏感。最佳目标血压仍是一个具有强烈争议的话题，但是基于既往存在的高血压以及治疗反应性的个体化适宜血压水平选择，与标准化的血压目标相比，更有价值。虽然受到了挑战，ScvO2 仍是循环严重受损的患者早期复苏中的一个目标。最近的EGDT相关试验研究纳入了总体病情较轻的患者队列（例如，大部分患者在纳入时ScvO2正常，20%的患者没有进入ICU，因此观察到的病死率也很低）。可以说，基线ScvO2低的更加危重的患者可能从ScvO2指导的早期复苏策略中获益。相似的，升高的乳酸水平与不良预后相关，而且经常触发复苏干预。乳酸迅速下降（有时被错误的称为乳酸清除率）可能也是一个治疗目标。这个目标可能不易于应用和解读，因为升高的乳酸水平可以是非低氧性原因，而乳酸清除率在肝脏疾病中可能下降。

动静脉CO2压力梯度是引人注意的组织灌注指标，可能会成为未来的复苏目标。中心静脉-动脉CO2分压差（PvaCO2），反应了血流瘀滞。当ScvO2异常时，PvaCO2更多的反应了低心排量。然而，当ScvO2高于正常的时候，PvaCO2可能反应了微循环灌注。在感染性休克患者中，PvaCO2＞6mmHg在ScvO2已经正常化的患者中与不良预后相关。当进入ICU后的最初6小时内PvaCO2的变化可以提供更多的信息；初始PvaCO2＞6mmHg，经治后正常的患者，其病死率降低。这些观察结果需要在大型多中心队列研究中得到证实。

应用同一份血液样本评估呼吸商也许是可行的。呼吸商通过CO2生成除以氧消耗计算得出。根据Fick方程，这个比率可以计算为：心排量×CO2含量差/心排量×动静脉O2含量差。因此，可以简化为CO2含量差/动静脉O2含量差。这个比率不仅可以预测VO2/DO2依赖关系的发生，也可以与不良预后相关。如果这样，它可以用来区别低氧或者非低氧性高乳酸血症，但这仍存在争议。一种尝试性的基于动静脉PCO2差值的临床决策流程见图1。

最后，微循环也可能是一个重要的治疗目标。微循环改变经常出现在脓毒症患者中，与器官功能障碍和不良预后相关。在此阶段，尽管应用微循环作为复苏目标很有吸引力，但还是略显不成熟。尽管目前的技术使床旁评估微循环得以实现，应以何种微循环灌注水平为目标仍不确定。更重要的是，应该以何种药物来改善微循环，仍需要进一步鉴别。

液体复苏

脓毒症治疗早期液体复苏具有确切的作用，有证据表明ICU住院期间输液种类和累计输液量可能独立影响患者预后。逐渐认识到复苏液体应像那些可能具有副作用的静脉用药一样谨慎使用和监测。

随着关键的随机对照试验和新的系统回顾发表，已得出令人信服的结论：羟乙基淀粉(HES)溶液与严重脓毒症患者肾脏替代治疗的增加和死亡率的升高相关。因此，医疗监管机构和临床实践指南不推荐这些患者使用HES。最近国际横断面研究证实危重患者HES使用明显减少。

尽管支持脓毒症时使用胶体优于晶体的证据很少，然而一些数据表明，白蛋白不管是作为液体复苏或是维持血浆蛋白>30g/L，与改善预后相关。这些结果有待证实，因为这些结果来自二次分析。最新的荟萃分析证实与晶体液相比，白蛋白并没有改善脓毒症患者生存率。

主要来源于观察性研究的一些证据表明，相比于含氯低的晶体液，0.9%氯化钠溶液与高氯性代谢性酸中毒相关，特别是大量输注后，这可能导致危重患者AKI的发生和死亡率的增加。然而，最近一项聚集交叉随机对照试验发现，使用缓冲盐溶液或生理盐水并没有导致AKI发生率或死亡率显著差异，尽管这项试验因为群体数量少而说服力有限。几项仍在进行的大样本随机对照试验，比较了ICU高危患者中应用这些晶体液的不同，将会解决脓毒症液体复苏时晶体液选择相关的关键问题。

过多输液导致液体正平衡与脓毒症患者不良预后相关。提倡液体分期管理策略，即早期采用更加严格的限制性液体复苏，恢复后期则去除多余液体或“去复苏”。然而，这一策略尚未经针对脓毒症患者治疗过程的随机对照试验研究证实。有必要进行这些试验并修订实践指南中相对大量液体复苏的推荐意见（例如：至少30mL/kg）。

血管加压药物

去甲肾上腺素是脓毒性休克现有推荐的一线血管加压药物，在其基础上也可能会加用血管加压素。随着新型血管加压药物的发现，治疗脓毒性休克会有新的方法，但也带来了新的问题。毛细血管渗漏及血管内皮通透性的增加在脓毒性休克中很常见。一种新型血管加压药（selepressin）在临床前期试验及2期随机对照试验(NCT01000649)中已被发现至少可以减少毛细血管渗漏的间接征象。

血管加压药会产生副作用，其中包括脏器功能不全。增加儿茶酚胺类血管加压药的剂量可以增加房颤发生率，反过来房颤又会增加脓毒症病人的卒中风险；降低这种风险是很重要的。更多的非侵入性心血管评估措施（如无创心输出量，微循环）有助于血管加压药物种类的选择及剂量的调整，从而减少血管加压药物的暴露及有助于早期“去复苏”治疗。一项随机对照试验发现，与对照组相比，激素可以显著的降低血管加压药的使用疗程，却不能降低短期病死率。随着脓毒性休克病人的死亡率降低，现在关于血管加压药物的随机对照试验主要致力于提高短期疗效（比如存活天数及面临最大死亡威胁时免于血管加压药物应用天数）（比如 NCT02508649）。这些方法可能最终与改善长期预后有关。

  未来血管加压药可能会有附加的潜在益处－非血管收缩特性（表2）。Selepressin是一个强效的选择性血管加压素V1a受体激动剂，正在进行ⅡB／Ⅲ期随机多中心试验。血管紧张素Ⅱ可以降低脓毒性休克时对去甲肾上腺素的需求，一个大型的多中心随机对照试验正在对其进行研究。亚甲蓝，一种环鸟苷酸阻滞剂，是脓毒性休克中有效的血管升压药，可以减少肺血管漏出，值得在更大规模随机对照试验中对其进行评估。

  DDAH1（二甲精氨酸-二甲基赖氨酸水解酶）选择性抑制剂（L-257）在脓毒性休克治疗中也有一定的应用前景。DDAH1是一种用来水解内源性一氧化氮合酶抑制剂的酶，主要是ADMA（非对称性二甲基精氨酸）。在两个啮齿类感染性休克的动物模型中，L-257增加了ADMA浓度，从而降低了去甲肾上腺素需求、延长了存活时间。

  脓毒性休克应用血管加压药的一个主要研究前沿是应用预测性生物标志物（即药物基因组学）来丰富试验研究入组标准并最终增加血管加压药的疗效及安全性。药物基因组学适用于去甲肾上腺素、肾上腺素、血管加压素及糖皮质激素，从而更好地降低血管加压药的剂量、疗程及副作用。预测性生物标志物也能够丰富用于开发新型血管加压药物的信号，比如血管加压素V1a受体激动剂selepressin[因为selepressin降低了血浆血管生成素2水平，血管生成素2是一种介质，可增加血管通透性并可以上调亮氨酸半胱氨酸氨基肽酶（PEPLN）基因型，这个基因型可以改变血管加压素的清除率及活性)]和血管紧张素Ⅱ（例如血管紧张素Ⅱ1型受体相关蛋白的变异体）。生物蛋白标志物（例如细胞因子）也正在研究评估中，初步研究显示可增强机体对血管加压药及糖皮质激素的反应。

预测性生物标志物检查(也被看做是伴随式诊断)是一种应用基因型来定义某种药物在治疗中药效增强、安全性增加的诊断方法。现在，将近100种药物已经找到相应的预测性生物标志物。预测性生物标志物也可用于脓毒症病人以提高药物疗效及安全性；基因变异与皮质激素及血管加压素轴结合起来可用于预测对类固醇激素的反应（对血管加压素的预测作用则少差一些），某种程度上是因为类固醇激素及血管加压素的基因变异在非脓毒症病人中已了解得非常清楚。预测性生物标志物的发现通常遵循一个候选基因方法，利用关于药物受体，转运体，代谢药物的酶以及药物的靶向路径的知识。预测性生物标志物还可以促进新药开发。脓毒症病人中，药物基因组学可以通过增加异质性群体的数量来增加药物开发成功率。PCSK9变异与脓毒症预后相关，在盲肠结扎并穿孔导致脓毒症的小鼠模型中，应用PCSK9抑制剂可降低其炎症、心血管功能障碍及死亡率；这样，抑制PCSK9可以变成脓毒症的一个有效治疗靶点。有潜力的预测性生物标志物（伴随诊断方法）也可用于重组人血栓调节蛋白，selepressin，血管紧张素Ⅱ，PCSK9抑制剂以及艾司洛尔的研究。

  就像癌症的治疗机理一样，另一个我们发现的前沿进展是更多的合理的联合使用低剂量血管加压活性药物，并及根据特定病人的血管加压活性药物相应的缺失途径具体的缺乏给药，比如，在脓毒性休克合并发ARDS时，血管加压素分泌不足者给予血管加压素治疗，血管加压素缺乏的病人给予血管加压素，血管紧张素转换酶（ACE）不足者缺乏的的给予血管紧张素Ⅱ，甚至于对较强肾上腺素能反应者或超敏者给予短效β受体阻滞剂如艾司洛尔治疗。还有是在对肾上腺素过度敏感及有较强的肾上腺素能反应的病人身上使用短效β受体阻断剂例如艾司洛尔。有一个联合使用血管加压药物素的例子，一项最新的研究表明血管加压素被用于在很多处于脓毒性休克病人各种并联合使用血管加压活性药物联合方案中的病人中血管加压素都被应用了，但是有一点不甚明确的是临床医生如何选择不同药物之间的进行联合不甚明了。基因组学及其他生物标志物可以协助医师更合理地的选择联合的血管升压药物联合治疗。

正性肌力药物

 尽管最近有三项多中心研究表明，对于感染性休克患者，并不需要常规进行以特定的血流动力学和血红蛋白指标作为复苏目标的程序化早期目标导向治疗，维持足够的心输出量仍然是感染性休克治疗的重要部分。心肌功能障碍在脓毒症患者中很常见。详尽的超声心动图检查表明脓毒症患者即使没有心输出量和射血分数的下降，也可以出现心肌功能障碍。即使患者最初无心功能下降的表现，其常常可在发病的第1个24小时内发生心肌功能障碍。为了全面理解每一个具体脓毒症患者中导致低血压和低灌注的病例生理过程，我们需要对患者进行详尽的超声心动图检查。然而，对所有的重症医学科医生进行超声心动图培训充满了挑战性，尤其在进行超声检查较困难的患者进行该项检查。即使仅将医生训练到一定的实践操作水平，为了维系对该技术熟练度，仍然需要为他们提供持久的培训支持。未来需要高质量的临床试验数据对使用超声心动图是否能改善治疗及预后进行评价。

当患者出现心肌功能障碍时应该采取什么治疗措施仍不确定。使用大剂量多巴酚丁胺增加心输出量的风险为人们所熟知已有20年。过量儿茶酚胺的刺激所带来的危险现已明确，主要有心动过速、心律失常、心肌损伤及其对心肌细胞直接产生的毒性作用。左西孟旦是儿茶酚胺类药物一个有趣的替代品，其有一套独特的作用机制，从而使得它成为一种颇具吸引力可能用于治疗脓毒症的药物。左西孟旦通过与肌钙蛋白C相结合，使心肌对钙的敏感性增加，从而增加心肌细胞的收缩力而不增加心肌需氧量，并且其使得血管平滑肌的钾离子通道开放，从而使血管舒张。其似乎同时也能保护心肌免于缺血性损伤并且具有抗炎特性。对脓毒症危重患者中所开展大型及小型临床试验进行的荟萃分析表明，左西孟旦可改善脓毒症患者的临床预后，但我们正在等待正在进行中的更大规模的临床试验（ISRCTN12776039）的结果，以明确左西孟旦在脓毒症治疗中的作用。

另一种方法是对持续心动过速并使用大剂量儿茶酚胺的患者单纯地限制儿茶酚胺的使用或者甚至考虑使用β受体阻滞剂。一项单中心临床试验的结果表明，在上述患者中使用艾司洛尔进行治疗，患者死亡率的下降令人鼓舞，但是β受体阻滞剂不应该作为常规临床治疗的组成部分。重症医学业内认识到根据单中心、非盲法、对照组高死亡率、疗效显著的研究结果而广泛采用这些治疗策略仍需要保持谨慎。未来需要更大规模的多中心临床试验来对这些研究结果进行验证，以及探索β受体阻滞剂的作用机制。它们是仅仅降低心率从而可能改善心功能，还是有其他心外效应？值得注意的是，艾司洛尔改变了感染性休克动物模型体内免疫基因的转录水平，提示其作用机制可能并不仅仅是降低心率。未来也应当对β受体阻滞剂与新型血管加压药/正性肌力药（例如：selepressin, 血管紧张素II以及左西孟旦）之间的相互作用进行研究。

输血治疗

脓毒症和其他炎性疾病通过多种机制导致贫血。出血和血标本采集是其中的两个原因，但红细胞生成障碍是更重要的机制，尤其在慢性危重病及疾病恢复过程中。无论是绝对缺铁还是功能性缺铁都可能会导致贫血，补铁看起来合乎情理。铁调素可以阻断肠道铁的吸收并抑制巨噬细胞释放铁，炎症状态可导致铁调素上调。然而，最近一个在创伤患者中的试验发现静脉补铁治疗不会获益，且目前的证据也不支持其在危重病中使用。正在进行的IRONMAN试验（ACTRN12612001249842）可能会为此提供答案，至少在ICU一般的贫血患者中。脓毒症期间静脉补铁治疗能否获益需要进一步研究，因为其增加红细胞生成的潜在益处可能会被由补铁治疗带来的感染增加所抵消。铁调素监测是危重病期间真正铁缺乏的一个潜在有用指标，其可以提供精确的药物治疗方法，并且未来的试验应探索其能否作为指导治疗的潜在生物标志物方面的用途。铁调素拮抗剂在慢性贫血中应用的试验正在进行，其在危重病人中的应用价值也是值得探讨的。

输血仍是治疗危重病期间贫血的最有效措施，但同种异体输血的风险仍需关注。然而最近的数据却令人鼓舞。一个有关RCT研究的荟萃分析发现，即便仅限于重症监护患者的试验，自由输血并没有增加感染风险。尽管在红细胞存储损伤效应方面有重要的生物似然性，ABLE和 RECESS这两个试验发现分别在危重症（包括脓毒症）和心脏手术人群中专门输注新鲜血并不会获益。这些随机对照试验与观察性研究的结果相矛盾，并且表明当前提供的血液制品本质上是安全的。最近的系统综述表明了在大多数病人包括危重患者中启动限制性输血的安全性。大多数高质量的随机对照试验把Hb70g/L作为输血阈值，但什么时候启用更高的临界值仍不确定。而近期的多项随机对照试验提供了一些线索。最近一项脓毒性休克患者的试验发现，将Hb70g/L或90g/L作为输血阈值，病人的预后无差异，包括器官支持需求和缺血事件发生率。该试验与那些验证程序化EGDT 试验结果基本一致,均表明在脓毒症中通过输注红细胞来增加氧输送是无效的。一个可能的例外是脓毒性休克早期伴有明显的氧输送不足（中心静脉血氧饱和度低），这一点在近期的3个EGDT试验中相对少见。这3个试验中有计划的个体病人数据荟萃分析可能会提供答案。

因为大多数试验不会纳入合并心血管疾病的患者，所以这些患者伴脓毒症时的输血阈值仍不确定。尤其在脓毒性休克中，心动过速和舒张期低血压可能会危及冠脉血流，这会导致冠脉血供需不平衡，从而导致心肌损伤的风险增加，虽然这点存在生理可信性，但是针对脓毒症的研究微乎其微。最近一项涉及慢性心血管疾病患者的随机对照试验的系统综述，其中包含几个危重症试验，也指出了限制输血将会使急性冠脉综合征发生率增加。明确来说，对于合并缺血性心脏病的脓毒症病人，将Hb70g/L作为输血临界值是否最安全仍存在不确定性。这些病人在大多数重症试验中被忽视并处于高风险状态。英国 NICE 委员会有关输血的指导意见已推荐将此领域列为未来的关键研究领域。

展望

过去几十年来，通过广泛临床的、研究的和有组织的关注，脓毒症患者的管理和治疗已经明显改善。在许多治疗和诊断领域，目前仍有研究正在进行，这将促进未来几年的进一步改进（表3）。

科学社团和学术团体的合作教育和研究计划，以及全球组织计划，包括拯救脓毒症运动，全球脓毒症联盟和世界脓毒症日，都发挥了重要作用，应该继续进行。这些倡议由我们学会的专业同仁负责。我们都可以通过积极参与这些组织或作为国家，地区或地方学科领导者或研究者的活动而发挥作用。我们团结起来拥有巨大的潜力; 但是，这取决于我们自己在重症领域做出的突出成就，因为他人不可能为我们做这些。如果要持续改进并成为真正的全球性，努力合作是非常必要的，只有这样才能使世界各地的脓毒症患者从现有的和未来的治疗进步中受益。