颅内病变孕期评估和管理

摘要：颅内病变是包括脑卒中、高血压性脑病和癫痫在内的一类疾病的总称。妊娠合并颅内病变发病率低，早期症状不特异，产科临床对其疾病特点认识不足，影响早期诊断和及时恰当处理，是孕产妇死亡的重要病因。文章重点阐述妊娠合并脑卒中、高血压脑病和癫痫等颅内病变的孕期综合管理，以期提高产科临床早期诊断和处理能力，对减少孕产妇死亡和远期功能障碍的发生有重要意义。

关键词：颅内病变；脑卒中；高血压性脑病；癫痫；孕期管理

孕期颅内病变主要指孕期发生的脑卒中、高血压性脑病和癫痫。脑卒中是指在已有血管病变基础上突发血管闭塞（缺血）或破裂（出血）等导致的脑功能障碍，包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中，出血性脑卒中即脑出血，缺血性脑卒中包括脑梗死和静脉窦血栓。孕期发生的高血压性脑病常由妊娠期高血压疾病导致［1］，包括后部可逆性脑病综合征（PRES）和可逆性脑血管收缩综合征（RCVS）。孕期颅内病变的发病率文献报道为（10.3~34.2）/10万例分娩，中国台湾地区的发病率为21.3/10万例分娩［2］。国内目前无孕期颅内病变发病率的大样本统计数据。北京天坛医院1997—2012年妊娠合并出血性脑卒中的发病率为116.3/10万例分娩［3］。因为孕期颅内病变的临床症状常常为头痛等非特异性表现，并且病例散发，医生诊疗经验不足，易造成诊断和处理延误，导致孕产妇高死亡率。存活者往往致残或遗留严重后遗症，影响生存质量。日本报道孕期颅内病变是2012—2014年间该国妊娠女性的第二位死因［4］，国内报道是1996—2010年间北京市间接产科因素导致妊娠女性死亡的第二位死因［5］。孕期一旦发生颅内病变，早期识别和多学科参与的孕期规范化管理对改善患者预后非常重要。

1、缺血性脑卒中

孕期机体发生的一系列生理性改变可以增加脑卒中的发病率，如血流动力学变化（贫血、血压变化、静脉淤血）、血管异常（血管胶原蛋白和弹性蛋白含量减少，血管硬化）、内皮功能障碍（血管壁通透性增加和血管源性水肿），最重要的还是凝血系统的改变，凝血因子（Ⅰ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ）增多和凝血抑制因子（抗凝血酶Ⅲ、蛋白S、蛋白C激活抵抗物）减少，使血液系统处于高凝状态。如果再发生病理性疾患，如高血压、糖尿病、心脏病、镰状细胞性贫血、血小板减少症、系统性红斑狼疮等，将进一步增加脑卒中的发病率。11%~47%的孕期脑卒中患者合并子痫前期或子痫；剖宫产使围产期脑卒中的风险增加了3~12倍［6］。其他一些脑血管病，如颅内动脉瘤、动静脉畸形和烟雾病，也是孕期发生脑卒中的病因。

孕期脑卒中早期识别最重要的环节在于是否重视患者的早期症状，是否能将这些症状与颅内病变联系起来，并由此开展一系列相关专科辅助检查。这些症状包括头痛、头晕、恶心、呕吐、高热等非特异的症状和无原因的局灶性神经系统症状，如抽搐、肢体麻木、活动障碍。这些症状多见于静脉窦血栓患者，但癫痫患者也可能伴随这些症状，这时应鉴别是脑卒中还是类似于脑卒中的其他颅内病变。如果诊断了脑卒中，还应确定是缺血性脑卒中还是出血性脑卒中。对于脑卒中的诊断，影像学检查和临床经验丰富医师的评估同等重要。可以在遮蔽腹部后进行无增强的头部CT检查或行对胎儿影响较小的MRI检查。美国放射学学会指南指出，孕妇可以在利大于弊时进行MRI检查，但应避免使用“钆”作为造影剂，因为它会穿过胎盘。因此，非增强的MRI检查是安全的，有诊断必要时应果断选择，不要犹豫不决，以免延误诊断，丧失救治时机［7］。

使用组织纤溶酶原激活剂（tPA）进行静脉溶栓是惟一经FDA批准的治疗急性缺血性脑卒中的方法，但因孕妇不能作为试验人群进行研究，所以没有关于孕妇缺血性脑卒中溶栓治疗的安全性和有效性的研究结果。但是孕期溶栓的目的不是溶解血栓而是降低潜在的出血风险，如胎盘早剥、胎盘后血肿、胎死宫内和早产。虽然缺乏临床研究证据，但动物实验显示tPA分子质量大，不能穿过胎盘，所以难以产生致畸作用［8］。抗凝治疗的药物需慎重选择。华法林可以穿过胎盘，有致畸风险，所以只用于产后抗凝，不会导致母乳喂养婴儿的抗凝效应，哺乳期可以用药。孕6~12周用低分子肝素替代华法林可以减少致畸的风险。阿司匹林广泛用于非妊娠女性的脑卒中预防，有脑卒中病史的女性应该在妊娠前3个月开始预防脑卒中的治疗。妊娠中晚期使用低剂量阿司匹林（75~150 mg）总体来说较为安全，但是妊娠前3个月使用是否安全尚不清楚［9-10］。虽然阿司匹林在母乳中的分泌量很低，无不良反应报告，但美国儿科学会仍然建议在哺乳期谨慎使用［8］。

此外，围产期行介入血管内接触溶栓或取栓术应同非妊娠期一样慎重考虑。治疗方案应由产科、神经内科医生与孕妇和家属一起评估所有风险后做出。溶栓治疗对羊水栓塞、子痫前期和子痫造成的缺血性脑卒中无效［11］。

2、出血性脑卒中

出血性脑卒中应根据不同病因采取个体化的孕期管理方案。

2.1    妊娠合并颅内动脉瘤    颅内动脉瘤孕期破裂的风险会随着孕周增加而升高，妊娠30~34周达高峰。如果妊娠相关性动脉瘤破裂造成蛛网膜下腔出血，孕妇死亡率高达35%，胎儿死亡率高达17%［12］。

破裂动脉瘤如果不予手术治疗，再次出血率和死亡率都很高，孕妇死亡率可达63%，胎儿死亡率可达27%；早期手术治疗可使死亡率明显降低，孕产妇死亡率可降低到11%，胎儿死亡率可降低到5%［12］。所以，孕期动脉瘤性蛛网膜下腔出血救治成功的关键是尽快手术治疗。手术方式可采用钳夹动脉瘤或介入血管内堵塞动脉瘤［13］。未破裂但有很高破裂风险的颅内动脉瘤，蛛网膜下腔出血的发生率很高，所以建议对已知动脉瘤进行手术治疗，如果已进入孕期，也应及时采用手术治疗。

孕期合并颅内动脉瘤如何选择分娩方式尚缺乏指导性建议。如选择阴道分娩，应给予硬膜外麻醉镇痛，产程中避免过度紧张及疼痛导致的血压骤升，第二产程实施手术助产，避免产妇过度用力。对于合并动脉瘤但从未发生破裂的孕妇，分娩方式选择剖宫产术只是降低第二产程血压骤升的风险，但尚无证据表明剖宫产术优于严密监护下的阴道分娩［14］。

2.2    妊娠合并动静脉畸形    动静脉畸形（AVMs）是妊娠相关出血性脑卒中的最常见病因，发生率是动脉瘤的2倍。AVMs造成孕期脑出血的发病率为每年10.1%，高于女性脑出血患者的年出血率（每年1.1%）［15-16］。AVMs出血经常发生于妊娠32周之前。绝大部分AVMs在出现症状前诊断困难。发病后患者可以出现多种症状，以“雷击样”头痛为典型描述，同时可能出现不同程度的意识障碍和抽搐。可遮蔽腹部先行头部CT检查以明确诊断，如果发现出血位于蛛网膜下腔，病因通常为动脉瘤；如果出血位于脑叶，通常为AVMs。随后可进行血管造影，以进一步确定血肿来源。妊娠是否增加动静脉畸形破裂的风险目前尚不清楚。有研究认为妊娠增加AVMs破裂的发生率［17］，分娩当日破裂风险增加了7倍。多数情况下AVMs可以期待至足月分娩。如果孕期发生出血，对于Spetzler分级级别较低的AVMs应尽早手术或行血管内介入治疗［17］。

妊娠合并颅内动脉瘤和动静脉畸形均属于脑出血的范畴，孕期管理的重点是早期发现，及时诊断和处理。产科、神经内科和神经外科均可能成为首诊科室，但救治需要多学科合作，共同讨论明确诊断，确定治疗方案，选择最适宜终止妊娠时机。尤其AVMs一旦发生妊娠期破裂出血，其再出血率显著高于非妊娠妇女，需果断手术。手术治疗的目的是清除血肿，解除脑组织受压，彻底止血及防止再出血。妊娠期颅内出血应根据孕产妇的病理生理特点，尽可能选择简单有效的术式。

2.3    妊娠合并高血压性脑病    妊娠合并高血压性脑病包括PRES和RCVS。95%以上的子痫患者合并RCVS。10%~15%的RCVS患者存在脑出血。

RCVS病理特征为可逆性脑动脉狭窄，伴可逆性脑水肿、癫痫、脑实质出血和非动脉瘤性蛛网膜下腔出血。发病机制尚不清楚，是一种非炎症性的、可逆的血管收缩性疾病。反复发作、突然出现的严重头痛是其主要临床症状。通常为亚急性发病。血管收缩导致脑梗死后可以出现视觉缺损、意识障碍和其他局灶性神经系统缺陷或者脑叶血肿。这些症状通常在2~6周内缓解，而且预后良好。RCVS的诊断标准包括：（1）突发或逐渐加重的广泛、严重的头痛，和（或）局灶性神经系统缺陷，和（或）抽搐。（2）除外动脉瘤造成的蛛网膜下腔出血。（3）正常或接近正常的脑脊液检查。（4）血管造影发现脑动脉部分血管收缩。（5）3个月内复查血管造影可发现血管病变“可逆性”。RCVS早期诊断困难，实际的发病率可能远高于最初报道。妊娠相关RCVS应与动脉瘤造成的蛛网膜下腔出血、脑出血、垂体瘤卒中和静脉窦血栓相鉴别。RCVS的治疗主要是对症处理，给予阿片类镇痛药物治疗头痛。钙离子通道阻断剂（尼莫地平或维拉帕米）、硫酸镁和细胞毒性药物经常用于帮助患者康复［18］。

PRES是一种以头痛、意识混乱、抽搐和视觉改变为主要临床表现的神经毒性状态。发病机制仍不清楚，目前认为主要与脑血流自动调节和（或）血管内皮功能异常导致的代谢失衡有关。PRES的症状可能是急性或者亚急性出现，通常由妊娠期高血压疾病发展而来，也会出现在产后，作为子痫前期的后期表现。绝大部分患者在抽搐和高血压得到控制后症状会缓解［18］。然而，也有部分PRES会发展为缺血性或出血性脑卒中，最后导致死亡。PRES的典型表现是CT或MRI上出现双侧对称顶枕叶区域内的脑水肿。影像学改变是可逆的，可能在数周之内吸收。脑水肿的范围与病情的严重程度无关。治疗措施与妊娠期高血压疾病相同［17］。

妊娠合并高血压性脑病的孕期核心管理目标是使血压逐步正常化，抽搐发作风险最小化。降压应充分并有效，往往需要使用静脉降压药物。如发生持续抽搐，硫酸镁难以完全控制，应给予抗癫痫药物治疗。除非存在持续抽搐或脑电图异常改变，这类患者很少会发展成癫痫，也不需持续的抗癫痫治疗。糖皮质激素可能导致预后不良，不建议使用。这类疾病表现出自限性的过程，绝大多数患者经治疗都能完全恢复，不会遗留临床和影像学异常。但也有5%~12%的患者为进行性的血管收缩、脑水肿和卒中，从而导致持续性的神经系统受损［19］。所以，应该密切观察患者的病情变化，直至头痛症状好转，病情稳定。

3、妊娠合并癫痫

关于孕期癫痫控制效果的研究证实，50%以上的孕期癫痫患者的发病规律与孕前相同［20］。但由于孕期的生理性改变出现了多种高危因素，导致合并症发生。这些改变包括循环中激素水平的变化和血容量、心输出量、代谢率、胰岛素抵抗和肾小球滤过率的增加以及体位性低血压和贫血。经过这些因素复杂的互相作用之后，妊娠期癫痫的发作概率可以升高或降低。孕期癫痫发作是否会造成胎儿损伤目前尚无定论，但分娩时癫痫大发作可导致胎儿窘迫。癫痫发作导致的摔伤可以造成子宫血肿、出血、胎膜早破、早产和胎儿死亡［21］。近期国外一项关于妊娠合并癫痫的荟萃分析结果显示，妊娠合并癫痫的自然流产、产前出血、产后出血、引产、剖宫产、早产的发生率高于非癫痫女性［22］。但总体上讲，妊娠合并癫痫发生不良后果的概率很小。

癫痫的治疗目标是改善生活质量，避免癫痫相关损伤，预防癫痫持续状态。孕期癫痫的治疗除了上述目标外，还应考虑药物对胎儿的影响，所以应更仔细地管理和监测。用药可以参考以下几点：（1）孕期不能停药。（2）可在孕前或孕期调整药物的种类，多药改为单药。（3）孕前确定控制癫痫发作的最小药量。但由于孕期葡萄糖醛酸结合作用增强，拉莫三嗪和奥卡西平的血清浓度降低，孕期往往需要增加药量，以有效控制抽搐发作。如有条件可监测血清抗癫痫药物的水平，特别是拉莫三嗪、卡马西平和苯妥英钠。产后药量下调至孕前水平，以避免药物毒性［22］。经过合理的孕期管理，绝大多数患者都能平稳度过这一特殊时期，母儿结局良好。