脓毒症前沿进展：诊断、复苏及抗生素应用（1）

摘要

目前，脓毒症因其高且逐年增加的发病率及在病理生理学、分子学、基因学及临床方面的高度复杂性，已成为困扰全球的主要问题，也给重症医师、研究人员、指南委员会成员及政策制定者带来严峻挑战。尽管对其研究有一定进展，但其短期病死率仍居高不下，并且无论在发达国家还是在发展中国家，越来越多的证据显示脓毒症幸存者具较高的长期致残率和致死率。进一步提高脓毒症患者的处置水平对全球健康问题具深远意义。本叙述性综述邀请数位专家对脓毒症领域在不远的将来所面临的挑战和进展作一阐述。重点论述脓毒症诊断、复苏（液体、血管加压药、正性肌力药、输血及血流动力学目标）及感染（抗生素及感染生物学标志物），因这些领域对提高脓毒症病人的初始管理及后续预后至关重要。

引言

脓毒症的发病率和病死率较高，加之早期识别一直较为困难，因此仍然是重症医生、研究人员和政策制定者所面临的主要挑战。

脓毒症是一组临床症候群，是出于可操作性目的而人为创造的一个概念。提出这一概念有助于脓毒症识别、分类、具体干预措施的启动、预后评估、与患者及家庭和看护者之间的沟通、流行病学研究及疾病编码。能够提出脓毒症这一概念是基于一系列罹患严重感染病人（如肺炎、腹膜炎、脑膜炎、肾盂肾炎以及坏死性筋膜炎等）所共同具有的许多临床和生物学方面的表面相似性。一旦患者的固有免疫系统被激活，将出现多系统受累表现，甚至导致多器官功能衰竭和死亡。在全球范围内，脓毒症仍是急诊入住ICU的最常见病因。在高收入国家，脓毒症约占全部ICU住院患者的11%，常与高龄、并存疾病以及免疫抑制药物应用等因素有关，这些国家每年约有3-10‰的人口罹患脓毒症，死亡率达18-35%。在低和中等收入国家，脓毒症的流行病学仍不清楚。尽管一些观察研究受到行政管理部门数据库疾病编码改变的影响，但过去数十年脓毒症的病死率似乎在逐渐降低。

由Intensive Care Medicine编委会邀请相关专家分享了他们在脓毒症诊断、特异性治疗和支持治疗等关键环节的看法，形成本叙述性综述，旨在提出目前脓毒症的最新进展，展示有争议的议题及即将取得重大进展的领域，从而提出一系列科研议题。

定义

 脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克的概念最早是在1992年提出的。2016年初，这些定义被国际工作组制定的新定义所取代（表1）。新定义对脓毒症的定义做了一些重大调整，旨在阐明、简化定义并提供更大程度的一致性。

原定义认为，脓毒症仅仅是由感染所致的全身炎症反应综合征，这一概念已经过时。事实上，脓毒症是一种远比单纯“炎症”更为复杂的宿主失控反应, 它包含了抗炎、神经、激素、代谢、生物能、凝血以及大循环、微循环等多种机制的功能障碍。的确，大多数SIRS指标如体温、心率、呼吸频率、白细胞计数等可能会简单地反映宿主对感染的适宜反应,但它无法清楚地将那些抗生素可用可不用的一般感染和那些较为严重、危及生命的感染区分开来，后者则表现为过度、不适当的宿主反应所导致的器官功能障碍。因此，原有的“严重脓毒症”概念变成了新的“脓毒症”概念所涉及的内容。

新的脓毒症定义在具体临床标准方面具有更大程度的一致性。最重要的是，这些标准是通过多个大型电子健康档案数据库数据分析得出的，数据库包含了大约一百万可能感染的患者。

在1992年的定义中，“器官功能障碍”和“脓毒性休克”的定义过于宽松。结果严重脓毒症和脓毒性休克界定标准不一，导致发病率和死亡率统计上的高低不一。为了达到一致性，目前器官功能障碍定义为与感染相关的SOFA评分升高≥2分，因为这种情况下死亡风险增加10%。SOFA评分的变化非常重要， 因为许多患者合并其他急性或慢性疾病，其单独的SOFA评分与脓毒症并不相关。虽然SOFA评分具有一定局限性，尤其在心血管疾病等关键领域，但它仍是目前最常用的器官功能障碍评分系统，并且SOFA评分升高与病死率升高有较好的相关性。但连续两次测定SOFA并不必要，因为慢性疾病患者一些指标的基线水平常常是已知的，尤其是肾脏（肌酐）和肝脏（胆红素）疾病患者。类似的住院病人，许多在院内发生了脓毒症，可能在入院时或门诊术前评估时就已经进行了SOFA评分即基线评分。对于不清楚既往史的患者，大多数患者感染发生前的SOFA评分可以认定为0分。

脓毒性休克的新定义为感染导致的心血管及细胞/代谢两种异常，这些患者与单一异常的患者相比死亡风险明显升高。出于可操作性和一致性的目的，将脓毒性休克定义为经充分容量复苏仍持续存在的低血压和高乳酸血症。

无疑，定义脓毒症和脓毒性休克并开发临床指标来识别这类患者，是一个反复进行的过程，随着新的认识及新的诊断措施的出现将有进一步发展。

微生物和生物标记物

生物标志物，如C—反应蛋白（CRP）、白细胞计数、乳酸和降钙素原（PCT）已传统地用于辅助脓毒症病人的诊断及预后评估。这些生物标志物仅能提供中等程度的诊断作用和预后估测功能，与现有的临床评分系统相比无显著区别。这促使重症监护医生和研究人员需重新思考日常应用的脓毒症生物标志物以及其未来的应用前景。

微生物学和生物标志物的新进展可能会缩短潜在病原微生物的诊断时间，并更早识别抗菌药物的耐药谱, 这将优化重症患者感染的治疗。这些进展包括各种使用核酸测试（NAT）的分子技术，这些测试基于病原菌解析、核酸提取与纯化、通过聚合酶链反应（PCR）进行核酸扩增；也包括各种鉴定方法，如基于ELISA法的杂交、基于荧光的实时检测、液相或固相的微阵列检测、基因测序与数据库识别。矩阵辅助激光解吸/电离飞行时间（MALDI—TOF）质谱法（MS）是一种较为完善的方法。利用这一种易于实施、高度精确、廉价快速的技术，在1小时内即可鉴定出从培养基中分离出来的细菌及真菌菌落。最近推出的IRIDICA系统，利用聚合酶链反应/电喷射离子化（PCR/ESI）质谱法，在6小时内可提供鉴别血标本中高达800种病原体，而不需等待培养阳性结果。

在过去10年，肺炎链球菌和嗜肺军团菌血清1型尿抗原的检测已被广泛使用。最近研发出的单一的或多重的检测试剂，可广泛检测呼吸道、胃肠道、中枢神经系统病原体（细菌、真菌、病毒和结核分枝杆菌）。例如：BioMérieuxBiofire系统可鉴别源自包括呼吸道分泌物、血、粪便等各种样本、高达20种不同的病原体；Xpert MRSA/SA皮肤、软组织感染分析仪（GeneXpert,Cepheid ®,Sunnyvale,CA,USA）已获准用于伤口耐甲氧西林金葡菌(MRSA)和甲氧西林敏感金葡菌(MSSA)的快速（1小时内）检测。当直接用于关节液和组织标本时（如骨骼、肌肉、筋膜等），给予骨关节和慢性人工关节葡萄球菌感染的早期诊断也带来希望。

在某些情况下，用于结核分枝杆菌早期诊断的实验室检查可以进行耐药基因的识别。对于真菌感染，诊断方法包括检测真菌细胞壁成分（1→3）-β-D-葡聚糖的真菌平板分析法(Fun-gitell)和检测血清和支气管肺泡灌洗液中曲霉半乳甘露聚糖的抗原酶免疫分析法(GM-EIA)。以单克隆抗体（MAb）为基础的实验室检测采用杂交瘤技术（JF5）和免疫层析侧流装置的床旁检测方法可用于检测曲霉特异性单克隆抗体。这种方法的优点是可检测曲霉活性，因为单克隆抗体(MAbJF5)可与真菌生长活跃期分泌的细胞外糖蛋白抗原绑定。

在过去的几年中,已公开发表的有关生物标志物指导脓毒症抗生素治疗策略的几个研究大多数基于PCT。PRORATA试验(n =621)，PCT指导下的抗生素治疗策略缩短疑似细菌感染重症患者的抗生素疗程。但没有一个明确的结论，是因为该研究不足以证明高病死率与与治疗方案依从性低相关。最近一项用于验证基本相同假设的更大规模研究证实了以PCT为指导可减少抗生素的使用，且这一策略没有明显的危害。另一个试验，1200例重症患者随机分为普通治疗组和PCT指导治疗组，后者只要在生物标记物PCT水平升高时即予以强化抗生素治疗。但是，与普通治疗组相比，以PCT为基础的抗生素应用策略没有改善总体预后，即使在任一亚组，抗生素使用时间、机械通气和ICU住院时间均有所延长。因此，基于PCT结果升级抗生素的策略应当避免。

未来生物标志物在脓毒症中的研究与使用靶点包括：

（1）开发揭示病理生理核心进程的新型生物标志物，而不是那些对于器官功能障碍或病原菌无任何鉴别意义者。这样，就可以针对专一的病理生理变化给予患者个性化的干预措施。

（2）转录即基因活性分析可能能了解不同患者特异性的宿主反应机制。基因表达信号（激活或抑制）正在研究中，有待临床应用。

（3）有选择地对某些病人进行代谢物组学和蛋白质组学分析可进一步证实免疫和代谢方面的宿主反应过程, 这些反应过程驱动了脓毒症及其并发症的关键病理生理机制。

（4）进行强有力的生物标志物指导的病人入组及干预实验，以足够证实临床及患者重要预后的显著差异。备选的监测分子应该能够区分脓毒症患者不同的病理生理进程，可充当个性化干预措施的生物标志物。这包括可溶性凝血调节因子（提示广泛的内皮损伤），表面活性蛋白D（提示肺泡损伤）和凝溶胶蛋白（提示宿主对肌动蛋白释放作出充分反应的能力）。相比之下，不断寻找用于诊断脓毒症的魔弹样生物标志物可能是徒劳的。

（5）实施床旁生物标志物检测，尤其是标准实验室检测结果不能及时获得时。

 总之，给予脓毒症患者正确、快速的治疗决策依赖于重症医师能够熟练应用诸如现代微生物学方法这样的工具，熟练应用已得到强有力随机试验证实的新型生物标志物指导的治疗策略。 

抗生素

 目前用于细菌学鉴定的临床实践标准是年代久远的技术，鉴定结果经常延迟48小时以上。如前所述，应用即将应用于临床,更新的,可用于床旁鉴别细菌的即时PCR技术，MALDI—TOF和PCR/ESI质谱分析系统可缩短此等待时间，即将应用于临床更新型的PCR技术可实现快速床旁细菌鉴定。目前，只能应用“最佳猜测”式经验性治疗以覆盖包括耐药菌在内的可能病原菌，而一旦得到菌种鉴别和药敏之后就转换为目标治疗或者降阶梯治疗。

广谱抗生素的使用可引起附加损害，包括潜在致病性肠道菌群的过度生长。肠道菌群可以在几天之内发生改变。给予抗生素可以使肠道或者其他部位的细菌变为耐药菌。应经常仔细权衡给予任何抗生素的利弊。长疗程抗生素经常无益，而且可以使耐药菌更易于过度生长，从而超过正常定植的共生菌落。

我们应用抗生素治疗的某些临床综合征常常是严重且病因不明确, 呼吸机相关性肺炎（VAP）即是典型实例，但也可以见于其他病人， 在这些病人中，难以区分感染性或非感染性炎症反应，比如免疫抑制患者以及脑室炎、烧伤和胰腺炎患者。

尽管PCT有助于限制抗生素治疗的疗程，但由于炎症反应的非特异性，我们需要更好的感染生物标志物。虽然有人对感染特异性理想生物标志物持怀疑态度，但它确实可节约抗生素的应用。

目前的药物生产线中并没有新种类的抗生素。目前的抗生素种类中有了几种新的抗生素品种如新型的β-内酰胺-β-内酰胺酶类（ceftalozane/他唑巴坦，头孢他啶/阿维巴坦，头孢洛林/阿维巴坦）以及新型的氨基糖苷类（plazomicin）。重要的是，新型单克隆抗体、肽类以及噬菌体治疗正在研究中，但这些药物距离其商品化至少还有十年。因此我们不得不应用目前现有的药物，但是需合理和谨慎。对于肺部感染，吸入抗生素似乎是一种符合逻辑的方法，而且在一些国家中正在应用，但是精确的用法、起始时机、用量、以及疗程，仍需进一步研究。

氨基糖苷类和糖肽类毒性的治疗性药物检测（TDM）使便捷的免疫测定方法得以发展。尽管仍很少将TDM应用于β-内酰胺类抗生素的用量监测，但危重患者需要的剂量常常有别于药品注册允许的标准剂量。随着对β-内酰胺类药物监测需求越来越多，TDM应用将更为广泛。这种需求将越发重要，因为抗生素剂量不足可以使细菌再生并使耐药菌成为优势菌。