膝关节伸直模型

前 言

类风湿关节炎（RA）是一种以破坏性关节炎为主要特征的全身性自身免疫性疾病，至今尚无根治的方法。关于其发病机制和诊治的研究一直是风湿领域的热点，2016年，国内外风湿界在RA基础研究和临床研究方面均取得了很多进展，本文进行总结回顾。

发病机制

RA的发病由遗传、环境和免疫等多种因素参与。遗传学研究发现，PTPN22单倍体缺失可加重辅助性T细胞17介导的自身免疫性关节炎。非经典HLA基因则会增加RA患病风险。长链非编码RNA以及微小RNA的深入研究从表观遗传学揭示RA的发病机制，并可能为RA的治疗提供新的靶点。环境因素与RA的发病密切相关。吸烟是导致RA发病最重要的环境因素，而哪些环境因素对RA具有保护作用尚缺乏研究。由北京大学人民医院牵头进行的一项全国多中心的大规模临床调查研究结果显示，蘑菇、柑橘和乳制品摄入可能对RA的发生具有保护作用，提示对于高危人群的饮食干预可能会降低RA发生风险。

免疫因素是RA发病的中心环节，其中抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）是RA的重要特征，ACPA作为RA的特异性抗体，在RA发病前数年即可在血清中检出，提示其可能是RA的致病性抗体。2016年瑞典卡罗林斯卡学院的研究团队进行的一系列研究揭示了ACPA的致病机制，其不仅参与炎症，还参与骨破坏及疼痛症状。研究显示，ACPA可以促进破骨细胞活化，这一过程依赖细胞内蛋白瓜氨酸化以及自分泌白介素（IL）-8。动物实验进一步验证了ACPA可以不通过炎症反应而直接作用于破骨细胞促进骨丢失。同时，ACPA还通过活化破骨细胞，促进趋化因子CXCL1作用于伤害感受器引起疼痛症状，这些研究为ACPA参与RA的致病提供了直接的证据。

RA的发生和发展分为几个阶段，包括RA相关遗传风险因素阶段、RA相关环境因素阶段、RA相关系统性自身免疫阶段、无临床关节炎症状阶段、未分化关节炎阶段及诊断RA阶段。一般将前四个阶段，也就是从疾病开始到出现临床关节炎之前的病程称为为临床前RA。目前针对RA发病机制的研究更加着眼于临床前阶段。研究发现在RA发生之前，机体就已经产生自身抗体，最初自身免疫现象的产生并非在关节部位，而主要在黏膜部位。针对肺、肠道以及口腔等黏膜部位的免疫以及局部微生物菌群的研究，也是RA发病机制研究的热点。继发现口腔和肠道微生物菌群参与RA病理生理过程之后，最新的研究发现呼吸道内微生物菌群失调也与局部和全身的免疫反应相关，可能会促发RA的发生。

诊断和病情监测

目前RA的临床诊断主要参考国际分类标准，包括1987年美国风湿病学会（ACR）标准，2010年ACR/欧洲风湿病防治联合会（EULAR）标准，以及国内学者提出的早期RA（ERA）标准。2016年北京大学人民医院牵头全国多家医院进行了临床验证研究，对这三个分类标准的诊断价值进行了比较。结果显示，新提出的ERA标准的诊断价值与2010年标准相当，且更为方便实用，值得临床推广。

由于临床前RA的概念逐渐被接受，EULAR于今年提出了关于临床可疑进展为RA的关节痛患者的概念，这些患者的临床特征包括新近出现的关节症状（小于1年），掌指关节痛，晨僵时间≥60 min，晨起症状重，一级亲属中有RA患者；体格检查包括握拳困难，掌指关节挤压试验阳性。具有以上特点的患者要警惕其进展为RA的风险，应该严密监测，并进行相关的实验室和影像学检查，以便于早期诊断。对关节痛患者进展为RA具有预测价值的指标包括ACPA和类风湿因子（RF）阳性、健康状态问卷评分（HAQ）≥1、具有超声和磁共振成像的亚临床炎症表现等。

近10年来，大量的研究探讨了关节超声在RA诊断和治疗监测中的作用，但是尚缺乏其在日常临床实践中对治疗决策作用的研究。最近有两项多中心研究探讨了其在早期RA达标治疗方案中的价值，这两项研究比较了超声与传统临床评价方法对达标治疗方案中患者的获益情况。结果均显示，以超声为指导的RA达标治疗并不优于基于临床指标的达标治疗效果，这两项研究的结论均对是否应该将超声作为达标治疗方案中的常规病情监测手段提出了疑问。基于其入选患者及研究方法的局限性，未来可能还需要更严谨的大规模研究来评估超声在达标治疗中的价值，以便更好地指导临床实践。

治疗进展

2016年，EULAR推出了多个与RA及其合并症管理相关的推荐意见，并在EULAR大会上公布了更新的RA治疗建议，新建议的制定专家组回顾和总结了近年来RA治疗研究方面取得的最新进展，并结合临床实践经验和专家意见，对RA治疗的原则、具体建议及流程进行了明确推荐。这次更新的RA治疗建议增加了对患者个人、医疗成本和社会成本的考虑，风湿科医生需要从患者的病情活动度、经济状况等各方面综合考虑，根据每个患者的自身情况制定合理的治疗方案；应以持续缓解或维持低疾病活动度作为治疗目标；强调治疗方案的个体化，包括生物制剂选择及激素剂量等，并对减药方案给出了建议。

RA的治疗强调早期积极干预，2016年EULAR还更新了早期关节炎的治疗推荐。该推荐意见强调，具有关节炎表现的患者应在出现症状的6周之内就诊于风湿科医生，以便早期诊断。对于尚不能确诊的早期未分化关节炎患者，在制定治疗决策时应该考虑持续和／或侵蚀性关节炎的危险因素，包括肿胀关节数，急性时相反应物、RF、ACPA和影像学表现。对于具有持续性关节炎风险的患者应尽早开始抗风湿药物（DMARDs）治疗（最好在3个月之内）。在无禁忌的情况下，甲氨蝶呤（ MTX）仍是DMARDs中的锚定药物，可以小剂量短期使用糖皮质激素。非药物干预，如功能锻炼和职业治疗、患者教育也应作为辅助手段。另外应强调对危险因素的控制，包括戒烟、牙科护理、体质量控制、疫苗接种状态评估和合并症管理等。

近年来有关RA患者的心血管疾病（CVD）风险越来越受到关注。2016年EULAR制定了RA及其他炎性关节炎患者CVD风险管理的推荐意见。与2009年的推荐意见相比，进一步强调了RA等炎性关节炎患者CVD风险增加，以及对这些患者进行CVD风险管理的必要性。风湿科医生应该是RA和其他炎性关节炎患者CVD风险管理的主要负责医生。建议每5年至少进行1次心血管疾病风险评估，包括应用国家相关指南和心血管疾病风险预测模型，建议应用颈动脉超声筛查无症状动脉粥样硬化斑块。强调生活方式的调整，对于有CVD风险的RA患者应慎用非甾体抗炎药。风湿科医生应该重视RA患者的CVD风险，依据该推荐意见指导临床实践，最终降低患者的心血管疾病负担。

2016年有关RA治疗新药的研究也有很多进展，其中研究最多的仍然是针对不同细胞因子和细胞的生物制剂，以及口服小分子靶向药物。针对IL-6及其受体的单克隆抗体药物包括sirukumab、olokizumab、sarilumab和clazakizumab，这些药物多已经完成了2期或3期临床试验，未来将为RA患者提供更多可选择的IL-6拮抗剂。针对B细胞清除治疗目前只有利妥昔单抗被批准用于RA的治疗，新的CD20单克隆抗体ocrelizumab和ofatumomab已经上市，但尚未被批准用于RA的治疗，我们期待这些药物能够与利妥昔单抗进行头对头的研究，证明其在RA中的疗效，为RA患者提供更多的治疗选择。

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）可以促进多种细胞的活化，参与RA的发病，有望成为RA新的治疗靶点。针对GM-CSF受体的单克隆抗体的Ⅱ期临床试验结果显示其疗效显著，耐受性良好。

在小分子靶向药物中，托法替尼是批准用于治疗RA的首个c-Jun N端激酶（JAK）抑制剂，已经在美国和欧洲上市。最新有关该药的疗效和安全性数据显示，托法替尼联合MTX治疗优于单用托法替尼或MTX，该药的安全性与其他DMARDs相似，但是带状疱疹的发生率更高。其他JAK抑制剂还包括baricitinib、lestaurtinib、peficitinib、decernotinib和filgotinib。另一种小分子靶向药物是fosfamatinib，即口服的脾酪氨酸激酶抑制剂。这些药物均已在进行不同阶段的临床试验，显示了很好的临床应用前景。

除了新药的研究，针对传统DMARDs的研究也不断更新我们对传统药物的再认识。MTX作为RA治疗中的锚定药物，其使用中有哪些注意事项？最新的一项针对早期RA患者多中心前瞻研究发现，MTX的疗效与其给药途径有关。此外，与每周1次服药相比，每周分次服用MTX的疗效更佳，与肠道外给药疗效相当。 

有关RA减停药问题一直是RA治疗领域的热点。最新的一项荟萃分析显示，处于低疾病活动度或缓解的RA患者减停肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂后1年内疾病复发率为33％。多因素分析结果显示停用TNF抑制剂时疾病处于低疾病活动度、疼痛症状轻以及功能状态好是停药后维持临床疗效的预测指标。最新的一项综述分析结果提示，早期RA患者疾病处于低疾病活动度或缓解状态的情况下停用TNF抑制剂多无疾病复发和功能损害；而对于晚期RA患者，停用生物DMARDs之前建议疾病达到深度缓解。随着RA的早期积极治疗策略的发展，停药后维持缓解的患者比例已经较前些年明显增加，早期抑制疾病活动可能改变疾病进程，达到停药缓解的目的。

类风湿关节炎的预防

临床前RA的研究提示，对于具有高RA风险的个体给予一定的干预措施，有可能起到阻断疾病进程甚至预防疾病的作用。对这些个体可以尽早改善RA的危险因素，例如戒烟、减轻体质量、调整口腔及肠道的菌群失衡、及时治疗慢性感染等。目前正在进行有关应用B细胞清除疗法和T细胞共刺激调节因子CTLA4-Ig预防和延缓ACPA阳性关节痛患者发生RA的临床试验。在2016年的EULAR会议上研究者汇报了有关利妥昔单抗预防RA发展的初步研究结果，一次性给予1000 mg利妥昔单抗注射可以显著延迟ACPA阳性关节痛患者向RA发展。

小 结

总之，随着RA基础和临床研究的不断发展，RA的发病机制将逐渐被阐明，并将不断有新的针对各种靶点的治疗药物以及新的治疗方法出现。例如使用双特异性单克隆抗体、协同剂或免疫调节治疗，针对RA发病机制中的不同细胞，包括白细胞、单核细胞、巨噬细胞、滑膜细胞等均可能成为新的免疫干预的靶点。此外，精准医学在RA中的应用也将成为未来RA诊断和治疗的发展方向。随着各种组学研究技术的发展，会有更多敏感和特异性的标记物应用于RA诊断、疾病的分型、治疗、疗效及预后判断。未来将有可能通过多组学生物标记物，准确判断患者发生RA的风险及时间，给予高风险患者调整危险因素，以及免疫调节治疗，最终预防RA的发生。