妊娠合并宫颈癌的新辅助化疗进展

妊娠期合并妇科恶性肿瘤肿瘤中，宫颈癌居首位，发病率约为1/10，000左右，卵巢癌次之，而子宫内膜癌和阴道癌相对少见。任何延期都会给母亲和胎儿有致命的危险，对其治疗，对医生、患者及家属都难以抉择。因此，需要多学科专家团队，根据肿瘤分期及分级情况，结合患者及家属意愿，进行肿瘤规个体化和人性化的处理。目前国内外有关其诊疗指南很少，2014年欧洲共识会议制定了妊娠合并妇科恶性肿瘤的诊疗指南，但目前有关新辅助化疗的报道少。本文重点对妊娠合并宫颈癌新辅助化疗及相关进展报道如下。

一、化疗药物对妊娠不同发育时期胎儿的影响

所有化疗药物都属于妊娠期用药分类的D类或X类药物。研究显示妊娠期间化疗可能引起自然流产、胎儿致畸、胎儿生长受限、胎儿宫内死亡等。化疗药物的影响与化疗时妊娠周数、药物种类、剂量、疗程和化疗药物通过胎盘的能力等相关，其中最重要因素是妊娠周数和化疗时机。

器官形成阶段约在胚胎期受孕后2-8周，是药物暴露最敏感阶段，也是最危险的时期，尤其是在原肠胚形成阶段，即受孕后3-5周，组织快速分化，造成的损害将巨大而无法修复。此外，每个器官系统有各自的最易受损期。如神经管、心脏和肢体比上腭和耳朵受影响早。在器官形成后，生殖器、眼、中枢神经系统、造血系统又继续对致畸剂损害敏感。

妊娠9周后进入胎儿期，其特征是已形成器官和系统的生长和功能成熟；妊娠晚期致畸剂的暴露可导致胎儿宫内生长受限和低出生体重，并可能影响某些器官的大小或功能。故临床一般在妊娠14周后，实施化疗可能相对安全[2]。

妊娠期采用不同化疗药物可能对胎儿及新生儿产生影响的不同。对胎儿器官发育影响最大的药物是抗代谢类药物（如MTX和5-FU等）和烷化剂（环磷酰胺（CTX）和苯丁酸氮芥）、长春碱类和抗生素类药物等。目前大多数妊娠期使用顺铂的报道，或为小样本的回顾性研究，或为个案报道，其中顺铂的副作用有胎儿生长受限和听力损害等,但目前尚缺乏紫杉醇等副作用的报道，其他药物报道更少。联合化疗比单药化疗致畸率高。因此,应关注妊娠期不同化疗药物的副反应。

1.烷化剂

常用烷化剂包括CTX、异环磷酰胺等,多用于卵巢癌和子宫内膜癌等化疗。一项110例妊娠中期和晚期进行含CTX的联合方案化疗肿瘤患者，结果105例正常分娩和5例先天性畸形，包括1例宫内死亡，尸检正常，1例新生儿死于自身免疫性疾病，1例婴儿患有IgA缺陷症，1例有幽门狭窄，1例有前脑无裂畸形，7例发生宫内生长受限（6%）。结果提示妊娠中期或晚期暴露于环磷酰胺可能不增加副反应的风险。

2.铂类化合物：

顺铂和卡铂是妇科肿瘤常用化疗药物，多用于妊娠中期和晚期患者。文献报道妊娠中期宫颈癌，2例卵巢癌患者接受铂类治疗，均分娩健康婴儿。综合文献报道，顺铂的副作用主要有胎儿生长受限和听力损害等。

3.抗代谢药

常见药物包括甲氨蝶呤（MTX）、5-氟尿嘧啶（5-FU）等。文献报道显示妊娠早期MTX化疗与类似于氨蝶呤综合征的畸形相关，包括颅骨发育不全伴骨化延迟、眼距过宽、宽鼻梁、小颌畸形等。20例妊娠早期化疗的病例中，7例婴儿出现该类异常。5例发生流产和1例骨骼异常伴两性畸形。在妊娠中期和晚期进行MTX和CTX和5-FU联合化疗的12例患者并未显示相同类型的畸形：所有婴儿都健康出生。因此，不应考虑将MTX作一线治疗药物，且不应当在妊娠的任何期使用。另一项研究报道53例采用5-FU病例，包括5例妊娠早期。结果1例自然流产，6例胎儿宫内生长受限，其他婴儿结局均正常。18例乳腺癌和结直肠癌在妊娠中期和晚期进行5-FU化疗，结果均正常妊娠。因此，5-FU不推荐用作一线化疗药物。

4.抗肿瘤抗生素

博莱霉素是妇科肿瘤常用药物。Cardonick等报道了23例妊娠中期和晚期接受博来霉素的病例，包括20例淋巴瘤，3例卵巢癌。结果发生3例先天性畸形。一名婴儿出生时有斜头畸形，一名有第四和第五指并指畸形，1名婴儿出生时有遗传性听力丧失，其父母均为基因携带者。

5.蒽环类药物

常用蒽环类药物包括阿霉素、表阿霉素等。Van Calsteren等报道36例妊娠中期和晚期不同恶性肿瘤接受阿霉素治疗患者。结果1例CTX联合阿霉素患者，婴儿出生时有髋关节半脱位，1例进行FAC方案的患者，伴有双耳有双重软骨环，其他34名婴儿健康。

6．植物生物碱和紫杉烷类

常用药物包括紫杉醇、多西他赛、长春碱和长春新碱等。19例不同类型恶性肿瘤，接受含紫杉醇的联合化疗方案。结果1例先天性畸形和1例宫内或产后死亡。

影响胚胎发育最早时期是 “ 全或无” 阶段，包括从受孕到体节形成的时间，平均为受孕后8-14天。研究显示药物在此阶段的损害，是导致胎儿死亡和流产，亦或完好存活。在此阶段致畸剂暴露可能干扰着床的过程，从而导致流产。但若在致畸剂暴露时仍能成功着床，则预计胎儿可正常发育。因为此阶段的未分化胚胎中存在全能干细胞，这些细胞可修复和恢复受损组织。一般来说，该阶段的暴露不会导致先天畸形，除非在该阶段后损害持续存在［3］。

二、妊娠期化疗药物代动力学研究

妊娠期间药代动力学发生相应的生理性改变，但目前妊娠期化疗药物的药代动力学尚不明确，包括药物的吸收、分布、代谢和清除等。妊娠期药代动力学的变化从妊娠第四周开始，且变化逐渐加速，在孕晚期最显著，可能会影响化疗药物的剂量选择、疗效和毒性。主要表现在血浆药物分布体积和清除率的增加。另外，由于孕妇血容量的增加和血液动力学方面的改变，也会影响到药物分布，降低药物浓度峰值；而药物清除率降低，致使化疗药物在孕妇体内的半衰期可能会延长。宫内羊水作为药物代谢的第三间隙，可能会延迟药物的清除，增加药物的毒性，如氨甲喋呤等药物。孕妇血清内白蛋白浓度的相对减低，可能导致非蛋白结合型药物浓度和副作用增加。孕妇肝功能代谢增强，可能会通过增加或者降低药物在肝内的代谢。胃排空和肠蠕动能力的降低，可能改变口服化疗药物的代谢，从而影响该类药物的疗效，使药物治疗剂量范围变小。

对于研究妊娠期化疗药物药代动力学改变非常困难，且可供参考的相应文献也较少见。妊娠期间肾脏体积略增大，肾血浆流量及肾小球滤过率分别增加35%和50%。与非孕期相比，研究发现表阿霉素、多西他赛和紫杉醇的清除率分别增加1.1、1.19和1.92倍。提示阿霉素、表阿霉素、多西紫杉醇和紫杉醇的化疗药物剂量应该增加5.5%、8.0%、16.9%和37.8%。但值得注意的是孕妇体表面积或体重尚包括胎儿及羊水的重量。因此，是否需要根据患者非孕状态下的体表面积或体重进行剂量计算和调整，尚需循证研究。

胎盘对维持正常妊娠具有多方面的功能。胎儿对药物的代谢作用与药物对胎儿器官功能发育的成熟程度有关，但目前有关化疗药物在孕妇胎儿体内代谢资料有限。在妊娠第五周，原始胎盘就可以转运母体内营养物质给宫内胎儿。妊娠28周后几乎所有化疗药物均能通过胎盘到达胎儿体内,再从胎儿体内循环回到母体。低分子量、非离子化、脂类样分子结合蛋白的能力较低，易通过胎盘循环。目前临床使用的多数化疗药物如顺铂等，均可通过胎盘影响胎儿宫内安全，初步研究显示铂类的代谢在妊娠期可能不同于非妊娠期的妇女。Marnitz等同步收集并首先测量了7例妊娠期宫颈癌患者的母体血、脐带血和羊水中顺铂的药物浓度，结果脐带血和羊水中顺铂的浓度分别为母体血浓度的31-65%和13-42%，呈显著低水平。实验研究显示，胎儿血浆中的紫杉醇水平不足母体血浆水平的2%，卡铂胎儿血浆浓度为母体血浆水平的60% 。

三、妊娠合并宫颈癌的新辅助化疗适应症、化疗方案、疗效及预后评估

妊娠期宫颈癌的治疗取决于肿瘤组织学类型、肿瘤期别、孕周、患者对继续妊娠的愿望。当胎儿尚未成熟，本人及家属强烈继续保留胎儿，在充分知情的前提下，可考虑进行新辅助化疗（NACT），延长妊娠至胎儿成熟分娩。治疗期间加强对肿瘤疾病进展的监测。

2014年国际妇科肿瘤会议制定的指南推荐在下列情况下进行妊娠期宫颈癌的NACT：（1）孕中期、淋巴结阴性的IB1期、肿瘤大小<2cm的希望继续妊娠的患者；（2） IB1期(2-4cm)患者，NACT用于淋巴结切除阴性患者，主要是通过淋巴结切除评估前患者；（3） IB2-2B期的患者，NACT到胎儿成熟并分娩后。该指南推荐以铂类为基础的化疗方案，其中采用紫杉醇可能会增加有效率。

截至2015年初，一篇英文献报道了50例妊娠期宫颈癌患者接受了NACT。病例中多数采用以DDP为基础化疗，其中单药顺铂75mg/m2，间隔疗程21天。或单药顺铂化疗，剂量50mg/m2，间隔疗程14天。联合化疗方案多建议与紫杉醇（剂量175mg/m2）联合化疗，间隔疗程21天。因考虑卡铂对母体的毒副作用较小(AUC5-6)，故建议卡铂替代顺铂。

宫颈癌化疗效果评价主要实体瘤评价标准，主要是肿瘤大小变化、肿瘤标记物如鳞状上皮细胞癌抗原水平监测、妇科检查及影像学检查等进行综合判断。在已报道英文文献50例IB1期的NACT患者，NACT后可使妊娠平均延长至33.2周。肿瘤疗效评价6.25%的患者为完全缓解,62.5%的患者为部分缓解, 28.1%患者稳定,3.1%患者发生病情进展。

妊娠合并宫颈癌的预后与肿瘤期别、分级、孕周、治疗措施等相关，其中不同孕期诊断的子宫颈癌5年生存率较产后6个月诊断的高；与非妊娠期患者预后相比，妊娠早期合并子宫颈癌患者5年生存率同非孕期，但妊娠晚期合并子宫颈癌5年生存率较非孕期低。

四、妊娠合并子宫颈癌分娩计划

对进行新辅助化疗的宫颈癌患者，所有病例建议在34周左右终止妊娠，一般在分娩前2-3周前不再进行化疗，避免化疗药物对母体及新生儿的骨髓抑制、贫血、感染及新生儿其他毒性的发生。同时进行促胎肺成熟，保证早产剖宫产胎儿成熟。 合并子宫颈癌结束分娩方式多建议行经典式剖宫产术，途经一般选择经腹部纵行切口，避免取子宫下段切口引起肿瘤播散。

所有化疗药物如CTX、阿霉素和顺铂等，可通过“血／乳屏障”，从乳汁中排泄，可能对婴儿有潜在毒性。但有关化疗药物分泌到乳汁，然后进入婴儿血浆水平的临床研究少，循证水平低。因此，计划分娩前2-3周原则上不再进行化疗。产褥期接受化疗的患者，应该咨询相关专家，根据所使用的药物及药代动力学，原则上应尽量避免母乳喂养。

化疗药物暴露可能增加了对新生儿致畸等潜在的风险。因此，妊娠期、分娩时及出生后应仔细对新生儿进行检查，包括体重、身高及头围等发育指标、各种先天畸形等检查，出生后进行血液学、免疫学、心脏系统和神经系统等检查，并进行长期监测随访。欧洲癌症大会（ECC）的多中心、前瞻性、病例对照研究（INCIP 研究），包括129 例妊娠期进行肿瘤治疗的 1～3 岁婴幼儿和129 例基线特征匹配的对照婴幼儿,并在出生后 18 个月和 3 岁时检查一般健康状况和认知功能发育情况。结果显示出生时体重小于正常胎儿、认知发育、心脏功能等两组均无差异

综上，妊娠期宫颈癌应根据肿瘤类型、期别、孕周情况及患者本人对妊娠的意愿，进行个体化处理。初步资料表明NACT可延长妊娠时间至胎儿成熟是一个可行的治疗措施，但仍需关注有关化疗对母婴儿远期健康的影响。