妊娠期自身免疫性甲状腺疾病的筛查及治疗

摘要：自身免疫性甲状腺疾病是妊娠期妇女最常见的疾病之一。研究发现，甲状腺自身抗体与流产、早产、不孕、胎盘早剥、围产儿死亡、产后甲状腺炎等相关，是一个重要的检测指标。孕前及孕期对甲状腺功能及自身抗体的筛查能早期检测相关疾病，以便早期干预，减少不良妊娠结局的发生。文章就妊娠期自身免疫性甲状腺疾病的筛查及治疗的最新进展做一阐述，希望对临床研究有指导作用。

 

关键词：自身抗体；甲状腺疾病；筛查

 

妊娠期甲状腺功能紊乱是妊娠期的严重并发症之一。妊娠合并甲状腺功能异常可增加流产、早产、死胎、胎儿生长受限、子痫前期、甲状腺功能亢进症（甲亢）及甲亢危象等发生风险，严重时导致产妇、胎儿及新生儿甲状腺功能异常［1］。育龄期妇女自身免疫性甲状腺疾病（AITD）的患病率为5%～10%［2］，包括Graves病（GD）、桥本甲状腺炎（HT）和产后甲状腺炎（PPT）。AITD孕妇存在多种体液免疫异常和细胞免疫异常［3］，其中甲状腺自身抗体是体液免疫异常的重要标志物之一，对疾病的诊断和病情预后具有重要的临床意义。临床上AITD孕妇常无明显的危险因素，而且症状通常是非特异性和隐匿性的，易被忽视。因此，产前及孕期对于甲状腺功能的筛查显得十分重要。本文对妊娠期AITD的筛查及治疗进行阐述。

 

1  妊娠期AITD的筛查

 

1.1  妊娠期甲状腺激素分泌生理机制 孕妇体内的甲状腺激素水平受多种因素影响：如甲状腺素结合球蛋白（TBG）、人绒毛膜促性腺激素（HCG）、尿碘等，这些因素均可导致甲状腺激素及促甲状腺激素（TSH）水平明显不同于非妊娠时。孕期雌激素水平增加，刺激肝脏TBG的合成增多，进而促进甲状腺激素分泌增加。由于HCG与TSH具有完全相同的α亚单位、相似的β亚单位及受体亚单位，因此HCG亦可以促进甲状腺合成甲状腺激素，并反馈性抑制垂体TSH分泌。血清HCG于孕10～12周时达峰值，同时血清TSH 也降到最低值［4］。2015年4月美国妇产科医师学会（ACOG）发布《妊娠甲状腺疾病临床指南》指出TSH水平在妊娠早期下降，妊娠中期（3个月）恢复到基线，妊娠晚期逐渐上升。

 

总之，妊娠期鉴于以上诸多因素对甲状腺激素及TSH的影响，正常人甲状腺疾病的诊断标准已不再适用于孕妇。

 

1.2  AITD的病理机制 妊娠期AITD的发生通常合并甲状腺自身抗体的表达。甲状腺自身抗体包括甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）及促甲状腺激素受体抗体（TRAb），是甲状腺自身免疫状态的重要标志物。TPOAb 的病理作用是通过抗体依赖细胞介导及补体介导的细胞毒性作用，通过与TPO结合，破坏甲状腺细胞，具有较高的灵敏度和特异度。TgAb的病理意义目前尚不明确，TgAb在抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用中发挥一定作用，是TPOAb 的有力补充。若两种抗体同时表达，提示甲状腺功能损伤严重，易导致机体产生甲状腺功能减退症状。TRAb分为两种类型：TSH受体刺激性抗体（TsAb）和TSH受体刺激阻断性抗体（TsBAb）。TsAb具有类似TSH的功能，可刺激TSH受体产生进而产生甲状腺功能亢进症状，是Graves病的直接致病因素。TPOAb是AITD疾病中出现的主要抗体之一，具有重要的诊断学价值［5］。近年研究发现，甲状腺功能紊乱的孕妇中有一部分可能与自身免疫因素相关，导致机体出现甲状腺功能亢进症或甲状腺功能减退症（甲减）的表现。

 

1.3  诊断标准 2011美国甲状腺学会（ATA）《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》［6］推荐了2个妊娠期甲状腺疾病的诊断标准。标准1：TSH高于妊娠期特异参考值上限，血清游离甲状腺素（FT4）水平正常；标准2：血清TSH在2.5～10 mU/L之间且FT4水平正常。2015年4月，ACOG发布《妊娠甲状腺疾病临床指南》中列出了正常妊娠、妊娠期甲亢、妊娠期亚临床甲亢、妊娠期甲减、妊娠期亚临床甲减患者的甲状腺功能对比［7］。

 

2012年滕卫平等启动的大型前瞻性流行病学调查结果显示：如果按照ATA的TSH＞2.5 mU/L标准，我国孕龄小于12周妇女，甲状腺疾病患病率高达27.8%，而采取本地区特异参考值，相应的患病率仅仅4.0%［8］。鉴于如此巨大的假阳性率，我国并未采纳美国ATA指南所推荐的标准。我国2012年《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》未给出妊娠期TSH和FT4的具体参考范围，而是推荐各单位或地区建立各自的妊娠期特异血清甲状腺功能指标参考值［9］。研究发现，TSH 在中国妊娠早期妇女血清中的上限为4～5 mU/L，在妊娠中晚期还会升高［10］。但由于TSH及FT4在不同检测试剂盒中的检测结果变异性较大，无法提供绝对惟一的参考标准。即使如此，可以明确的是中国人正常孕妇血清TSH 表达水平比西方孕妇高，因此我国不能将TSH 2.5～3.0 mU/L作为正常上限值切点，具体的上限值还需各地区进行大规模流行病学调查研究。

 

1.4  筛查指标和高危人群 TSH是用于甲亢和甲减诊断最灵敏的指标，结合FT3及FT4可以简单评估甲状腺功能，TPOAb、TgAb及TRAb不仅是甲状腺发生自身免疫反应的重要指标，也是AITD治疗和预后判断的重要依据。白介素（IL）-17表达水平可以反映Th1/Th2细胞失衡状态［11］。对于既往有甲状腺疾病史、甲状腺疾病家族史、自身免疫性疾病史妇女，有过不明原因不孕、流产妇女，发生过胎儿生长受限、胎死宫内妇女应在妊娠前和妊娠期常规检查甲状腺功能、甲状腺自身抗体及IL-17，有助于早期发现，早期干预AITD。

 

1.5  筛查相关研究现状 早在20世纪90年代，Stagnaro-Green等［12］对552例孕妇进行了一项前瞻性研究，结果提示甲状腺自身抗体表达是不良妊娠结局的独立危险因素，这一研究结果引起了对甲状腺自身抗体与妊娠结局关系的极大关注。文献报道TPOAb阳性的女性进行辅助生育后流产率高达50%，而阴性患者流产率为23%［13］。研究还发现母体内TPOAb抗体滴度对婴儿智商、精细运动能力有负面影响［14］。亚临床甲减患者发生胎盘早剥、早产以及低出生体重儿的风险较正常孕妇增高，当TPOAb抗体阳性时风险更高。2013年苑林［15］研究发现AITD患者的甲状腺自身抗体TGAb、TPOAb、TRAb和 IL-17均有不同程度的阳性表达，且IL-17表达早于自身抗体出现异常。2014年王婷等［11］研究也提示：孕早期及孕晚期 AITD组患者TGAb、TPOAb、TRAb、IL-17水平均明显高于正常对照组。由于妊娠期甲状腺功能及抗体表达异常可导致较高的患病率，以及其对胎儿神经系统发育的重要影响。因此，各界学者建议孕期普查甲状腺功能，但是否普查甲状腺功能目前仍缺少大样本、高质量的循证学数据支持。

 

2  妊娠期AITD的治疗

 

2.1  抗甲状腺药物的选择 2011年ATA颁布的《妊娠和产后甲状腺疾病诊断和处理:美国甲状腺学会指南》中推荐妊娠期甲亢的治疗药物为甲巯咪唑（MMI）和丙基硫氧嘧啶（PTU），妊娠早期首选PTU，因为MMI可能会导致胎儿皮肤发育不全及“甲巯咪唑致胚胎病”，包括鼻后孔和食管的闭锁，颜面畸形等先天性畸形；妊娠中晚期推荐首选MMI，因为PTU存在严重肝损伤风险，包括肝衰竭及死亡［12］。2012 年欧洲甲状腺学会（TES）同样对抗甲状腺药物使用做出了相同的推荐［6］。2015年ACOG发表的《妊娠甲状腺疾病临床指南》中推荐使用初始剂量分别为PTU 50～150 mg/d，MMI 10～40 mg/d，治疗目标维持FT4水平在正常高线水平或轻度升高，而不考虑TSH水平［9］。

 

我国2012年《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》中推荐的初始剂量：PTU 50～300 mg/d，MMI 5～15 mg/d，均需每日分次服用［9］。专家建议，在使用抗甲状腺药物治疗前应检查肝功能及血常规，用药后监测药物不良反应。在控制严重甲亢高代谢症状时可以选用β-肾上腺素受体阻断剂，普萘洛尔20～30 mg/d，每6～8 h服用。β-肾上腺素受体阻断剂长期使用，可导致胎儿生长受限、胎儿心动过缓及新生儿低血糖，因此应权衡利弊，避免长期使用［9］。而对于妊娠期甲亢综合征患者，因没有明显证据表明与不良妊娠结局相关，不主张使用抗甲状腺药物治疗，以对症支持治疗为主。当妊娠期甲亢与Graves 病鉴别困难时，可以在充分知情同意并密切监测下，短期试用抗甲状腺药物［9］。

 

2.2  联用左旋甲状腺素（L-T4） 虽缺乏左旋甲状腺素干预的前瞻性研究，但目前的数据证实了其对妊娠期甲减治疗的益处［8］，推荐使用 L -T4 进行治疗。但对于亚临床甲减孕妇是否使用L-T4 存在较大分歧，目前尚无临床证据，因此不推荐或反对给予L-T4治疗。我国2012年《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》在治疗妊娠期甲亢时强调，不推荐抗甲状腺药物与L -T4联合用药，因为该方案会增加抗甲状腺药物治疗剂量，可能会导致胎儿出现甲减症状［9］。

 

2.3  甲状腺功能的监测 我国2012年《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》中建议在使用抗甲状腺药物的孕妇在孕20周之前每2～4周监测1次甲状腺功能，孕20周后4～6周检测1次甲状腺功能，以及时调整药物剂量［9］。监测维持甲状腺功能目标：早期TSH 0.1～2.5 mU/L，中期0.2～3.0 mU/L，晚期0.3～3.0 mU/L。2014年ETA指南指出妊娠期甲状腺疾病的治疗目标是“将TSH控制到妊娠期特异参考范围内”，孕期通过定期检测甲功，及时调整药物用量。

 

随着对妊娠期甲状腺疾病的认识与重视，由最初的认为没有必要的筛查到近年来推荐对高危人群进行筛查，并逐渐扩展到对孕前及孕早期孕妇进行普查。我国指南推荐筛查时机选择在妊娠8周以前或孕前进行筛查。最新研究建议对高危人群，将FT3、FT4、TGAb、TPOAb、TRAb、IL-17作为AITD的筛查指标。相信随着研究的不断深入，相信对AITD的筛查方式及指标会更加明确，同时这也迫切需要高质量的研究提供循证医学证据。